danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2021-65-6-680-691dan-1020Research ArticleХИМИЯCHEMISTRYКлик-химия и методы молекулярного моделирования в компьютерном дизайне и идентификации потенциальных ингибиторов ВИЧ-1Click chemistry and molecular modeling methods in computer-aided design and identification of potential HIV-1 inhibitorsАндриановА. М.AndrianovA. M.

Андрианов Александр Михайлович – д-р хим. наук, гл. науч. сотрудник

5/2, ул. Купревича, 220141, Минск, Республика Беларусь

Andrianov Alexander M. – D. S c. ( Chemistry), Chief researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk, Republic of Belarus

alexande.andriano@yandex.ruЮшкевичА. М.YushkevichA. M.

Юшкевич Артемий Михайлович – стажер мл. науч. сотрудника

6, ул. Сурганова, 220012, Минск, Республика Беларусь

Yushkevich Artsemi M. – Trainee of Junior researcher

6, Surganov Str., 220012, Minsk, Republic of Belarus

geneprog@gmail.comБоськоИ. П.BoskoI. P.

Босько Иван Павлович – мл. науч. сотрудник

6, ул. Сурганова, 220012, Минск, Республика Беларусь

Bosko Ivan P. – Junior researcher

6, Surganov Str., 220012, Minsk, Republic of Belarus

vanya_384@mail.ruКарпенкоА. Д.KarpenkoA. D.

Карпенко Анна Дмитриевна – аспирант

6, ул. Сурганова, 220012, Минск, Республика Беларусь

Karpenko Anna D. – Postgraduate student

6, Surganov Str., 220012, Minsk, Republic of Belarus

rfe.karpenko@gmail.comКорноушенкоЮ. В.KornoushenkoYu. V.

Корноушенко Юрий Валерьевич – канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник

5/2, ул. Купревича, 220141, Минск, Республика Беларусь

Kornoushenko Yuri V. – Ph. D. (Chemistry), Senior researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk, Republic of Belarus

yurakorval@gmail.comФурсК. В.FursK. V.

Фурс Константин Викторович – инженер-программист

6, ул. Сурганова, 220012, Минск, Республика Беларусь

Furs Konstantin V. – Software engineer

6, Surganov Str., 220012, Minsk, Republic of Belarus

ky6ujlo@gmail.comТузиковА. В.TuzikovA. V.

Тузиков Александр Васильевич – член-корреспондент, д-р физ.-мат. наук, профессор, генеральный директор

6, ул. Сурганова, 220012, Минск, Республика Беларусь

Tuzikov Alexander V. – Corresponding Member, D. Sc. (Physics and Mathematics), Professor, General Director

6, Surganov Str., 220012, Minsk, Republic of Belarus

tuzikov@newman.bas-net.byИнститут биоорганической химии Национальной академии наук БеларусиБеларусьInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of BelarusBelarusОбъединенный институт проблем информатики Национальной академии наук БеларусиБеларусьUnited Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of BelarusBelarus202126122021656680691Copyright © Андрианов А.М., Юшкевич А.М., Босько И.П., Карпенко А.Д., Корноушенко Ю.В., Фурс К.В., Тузиков А.В., 20212021Андрианов А.М., Юшкевич А.М., Босько И.П., Карпенко А.Д., Корноушенко Ю.В., Фурс К.В., Тузиков А.В.Andrianov A.M., Yushkevich A.M., Bosko I.P., Karpenko A.D., Kornoushenko Y.V., Furs K.V., Tuzikov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/1020

С помощью комплексного подхода, включающего методологию клик-химии, молекулярный докинг, квантовую механику и молекулярную динамику, осуществлен компьютерный дизайн потенциальных ингибиторов ВИЧ-1, способных блокировать мембрано-проксимальную внешнюю область (MPER, Membrane-Proximal External Region) белка gp41, играющую важную роль в процессе слияния мембран вируса и клетки хозяина. Методами молекулярного моделирования выполнена оценка эффективности связывания сконструированных соединений с пептидом MPER ВИЧ-1, в результате которой идентифицированы девять химических соединений, характеризующихся высокой аффинностью связывания с этим функционально важным участком оболочки вируса. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования этих соединений в работах по созданию новых противовирусных препаратов – ингибиторов слияния ВИЧ, блокирующих ранние стадии развития ВИЧ инфекции.

An integrated approach including the click chemistry methodology, molecular docking, quantum mechanics, and molecular dynamics was used to perform the computer-aided design of potential HIV-1 inhibitors able to block the membrane- proximal external region (MPER) of HIV-1 gp41 that plays an important role in the fusion of the viral and host cell membranes. Evaluation of the binding efficiency of the designed compounds to the HIV-1 MPER peptide was performed using the methods of molecular modeling, resulting in nine chemical compounds that exhibit the high-affinity binding to this functionally important site of the trimeric “spike” of the viral envelope. The data obtained indicate that the identified compounds are promising for the development of novel antiviral drugs, HIV fusion inhibitors blocking the early stages of HIV infection.

ВИЧ-1белок gp41мембрано-проксимальная внешняя областьингибиторы слияния ВИЧклик-химиямолекулярное моделированиепротивовирусные препаратыHIV-1gp41 proteinMembrane-Proximal External RegionHIV fusion inhibitorsmolecular modelingantiviral drugsReferencesWang, H.-B. HIV vaccine research: The challenge and the way forward / H.-B. Wang, Q.-H. Mo, Z. Yang // J. Immunol. Res. - 2015. - Vol. 2015. – Art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978Wang H.-B., Mo Q.-H., Yang Z. HIV vaccine research: The challenge and the way forward. Journal of Immunology Research, 2015, vol. 2015, art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978Mann, J. K. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. K. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. - 2015. - Vol. 12, N 1. - Art. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Mann J. K., Ndung’u T. HIV-1 vaccine immunogen design strategies. Virology Journal, 2015, vol. 12, no. 1, art. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Corti, D. Broadly neutralizing antiviral antibodies / D. Corti, A. Lanzavecchia // Annu. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 31, N 1. - P. 705–742. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095916Corti D., Lanzavecchia A. Broadly neutralizing antiviral antibodies. Annual Review of Immunology, 2013, vol. 31, no. 1, pp. 705–742. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095916Arts, E. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy / E. J. Arts, D. J. Hazuda // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2, N 4. - Art. 007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2012, vol. 2, no. 4, art. 007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161Kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. Kumari, R. K. Singh // HIV and AIDS Rev. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003Kumari G., Singh R. K. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario. HIV & AIDS Review, 2012, vol. 11, no. 1, pp. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003MacArthur, R. D. Maraviroc: The first of a new class of antiretroviral agents / R. D. MacArthur, R. M. Novak // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47, N 2. - P. 236–241. https://doi.org/10.1086/589289MacArthur R. D., Novak R. M. Maraviroc: The first of a new class of antiretroviral agents. Clinical Infectious Diseases, 2008, vol. 47, no. 2, pp. 236–241. https://doi.org/10.1086/589289Enfuvirtide: The first therapy to inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes / T. Matthews [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2004. - Vol. 3, N 3. - P. 215–225. https://doi.org/10.1038/nrd1331Matthews T., Salgo M., Greenberg M., Chung J., DeMasi R., Bolognesi D. Enfuvirtide: The first therapy to inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes. Nature Reviews Drug Discovery, 2004, vol. 3, no. 3, pp. 215–225. https://doi.org/10.1038/nrd1331Kwong, P. D. The changing face of HIV vaccine research / P. D. Kwong, J. R. Mascola, G. I. Nabel // J. Int. AIDS Soc. - 2012. - Vol. 15, N 2. - Art. 17407. https://doi.org/10.7448/ias.15.2.17407Kwong P. D., Mascola J. R., Nabel G. J. The changing face of HIV vaccine research. Journal of the International AIDS Society, 2012, vol. 15, no. 2, art. 17407. https://doi.org/10.7448/ias.15.2.17407Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody / J. Huang [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 491, N 7424. - P. 406–412. https://doi.org/10.1038/nature11544Huang J., Ofek G., Laub L., Louder M. K., Doria-Rose N. A., Longo N. S., Imamichi H., Bailer R. T., Chakrabarti B., Sharma S. K., Alam S. M., Wang T., Yang Y., Zhang B., Migueles S. A., Wyatt R., Haynes B. F., Kwong P. D., Mascola J. R., Connors M. Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody. Nature, 2012, vol. 491, no. 7424, pp. 406–412. https://doi.org/10.1038/nature11544Kolb, H. C. Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions / H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless // Angewandte Chemie International Edition. - 2001. - Vol. 40, N 11. - P. 2004–2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11%3C2004::aid-anie2004%3E3.0.co;2-5Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions. Angewandte Chemie International Edition, 2001, vol. 40, no. 11, pp. 2004–2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11%3C2004::aid-anie2004%3E3.0.co;2-5Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, N 1–3. - P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, vol. 46, no. 1–3, pp. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0Genheden, S. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities / S. Genheden, U. Ryde // Expert Opin. Drug Discov. - 2015. - Vol. 10, N 5. - P. 449–461. https://doi.org/10.1517/17460441.2015.1032936Genheden S., Ryde U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opinion on Drug Discovery, 2015, vol. 10, no. 5, pp. 449–461. https://doi.org/10.1517/17460441.2015.1032936Combined docking with classical force field and quantum chemical semiempirical method PM7 / A. V. Sulimov [et al.] // Adv. Bioinformatics. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-6. https://doi.org/10.1155/2017/7167691Sulimov A. V., Kutov D. C., Katkova E. V., Sulimov V. B. Combined docking with classical force field and quantum chemical semiempirical method PM7. Advanced in Bioinformatics, 2017, vol. 2017, pp. 16. https://doi.org/10.1155/2017/7167691Salzwedel, K. A conserved tryptophan-rich motif in the membrane-proximal region of the human immunodeficiency virus type 1 gp41 ectodomain is important for Env-mediated fusion and virus infectivity / K. Salzwedel, J. T. West, E. A. Hunter // J. Virol. - 1999. - Vol. 73, N 3. - P. 2469-2480. https://doi.org/10.1128/jvi.73.3.2469-2480.1999Salzwedel K., West J. T., Hunter E. A conserved tryptophan-rich motif in the membrane-proximal region of the human immunodeficiency virus type 1 gp41 ectodomain is important for Env-mediated fusion and virus infectivity. Journal of Virology, 1999, vol. 73, no. 3, pp. 2469–2480. https://doi.org/10.1128/jvi.73.3.2469-2480.1999Can machine learning consistently improve the scoring power of classical scoring functions? Insights into the role of machine learning in scoring functions / C. Shen [et al.] // Brief. Bioinform. - 2021. - Vol. 22, N 1. - P. 497-514. https://doi.org/10.1093/bib/bbz173Shen C., Hu Y., Wang Z., Zhang X., Zhong H., Wang G., Yao X., Xu L., Cao D., Hou T. Can machine learning consistently improve the scoring power of classical scoring functions? Insights into the role of machine learning in scoring functions. Briefings in Bioinformatics, 2021, vol. 22, no. 1, pp. 497514. https://doi.org/10.1093/bib/bbz173

The authors declare that there are no conflicts of interest present.