danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2023-67-3-222-230dan-1132Research ArticleБИОЛОГИЯBIOLOGYПолиморфизм некоторых генов JAK-STAT сигнального пути и его регуляторов у пациентов с системной красной волчанкой и люпус нефритом в Республике БеларусьPolymorphism of some JAK-STAT pathway genes and its regulators in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis in Repubic of BelarusНикитченкоН. В.NikitchenkoN. V.

Никитченко Наталья Васильевна – науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск, Республика Беларусь

Nikitchenko Natallia V. – Researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk, Republic of Belarus

n.nikitchenko@igc.byЯцкивА. А.YatskiuH. A.

Яцкив Анна Андреевна – ст. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск, Республика Беларусь

Yatskiu Hanna A. – Senior Researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk, Republic of Belarus

a.yatskiv@igc.byСинявскаяЕ. С.SiniauskayaE. S.

Синявская Елизавета Сергеевна – мл. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск, Республика Беларусь

Siniauskaya Elizabeth S. – Junior Researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk, Republic of Belarus

e.siniauskaya@igc.byБелькевичА. Г.BialkevichH. G.

Белькевич Анна Геннадьевна – канд. мед. наук, ассистент

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск, Республика Беларусь

Bialkevich Hanna G. – Ph. D. (Medicine)\

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk, Republic of Belarus

belka99@mail.ruКозыроИ. А.KazyraI. A.

Козыро Инна Александровна – д-р мед. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск, Республика Беларусь

Kazyra Ina A. – D. Sc. (Medicine)

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk, Republic of Belarus

kozyroia@mail.ruДостанкоН. Ю.DostankoN. Yu.

Достанко Наталья Юрьевна – канд. мед. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск, Республика Беларусь

Dostanko Natalia Yu. – Ph. D. (Medicine)

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk, Republic of Belarus

n.dostanko@tut.byЯгурВ. Е.YagurV. E.

Ягур Виктор Евгеньевич – д-р мед. наук, профессор

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск, Республика Беларусь

Yagur Victor E. – D. Sc. (Medicine), Professor

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk, Republic of Belarus

yagur1@tut.byГончароваР. И.GoncharovaR. I.

Гончарова Роза Иосифовна – д-р биол. наук, профессор, гл. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск, Республика Беларусь

Goncharova Roza I. – D. Sc. (Biology), Professor, Chief Researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk, Republic of Belarus

R.Goncharova@igc.byИнститут генетики и цитологии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202306072023673222230Copyright © Никитченко Н.В., Яцкив А.А., Синявская Е.С., Белькевич А.Г., Козыро И.А., Достанко Н.Ю., Ягур В.Е., Гончарова Р.И., 20232023Никитченко Н.В., Яцкив А.А., Синявская Е.С., Белькевич А.Г., Козыро И.А., Достанко Н.Ю., Ягур В.Е., Гончарова Р.И.Nikitchenko N.V., Yatskiu H.A., Siniauskaya E.S., Bialkevich H.G., Kazyra I.A., Dostanko N.Y., Yagur V.E., Goncharova R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/1132

Исследуемые гены STAT4, PTPN2 и PTPN22 являются звеньями JAK-STAT сигнального пути, одного из важных регуляторов функционирования иммунной системы. Опосредованное им повышение уровня интерферонов и экспрессии индуцируемых ими генов играет ключевую роль в развитии как системной красной волчанки (СКВ), так и ее проявления – люпус нефрита (ЛН). В работе определены частоты генотипов и аллелей в полиморфных локусах генов STAT4 (rs7574865, rs3821236), PTPN2 (rs2542151, rs7234029) и PTPN22 (rs2476601) в группах детей (n = 37) и взрослых (n = 63) с СКВ и ЛН. В контрольную группу включены дети (n = 420) и взрослые (n = 345) без аутоиммунных заболеваний. Анализ объединенной группы пациентов детского и взрослого возраста позволил установить, что полиморфный локус rs7574865 гена STAT4 является маркером риска развития СКВ (Т: OR 1,99 [1,42–2,79], р = 0,0001; TT: OR 3,36 [1,64–6,87], р = 0,0018) и ЛН (Т: OR 1,91 [1,32–2,78], р = 0,0008; TT: OR 4,25 [2,02–8,95], р = 0,0004). Эти ассоциации сохранялись и при анализе детской и взрослой групп пациентов с СКВ и ЛН по отдельности. При этом полиморфный локус rs7574865 гена STAT4 является, по-видимому, общим генетическим фактором риска возникновения аутоиммунных заболеваний. Также выявлена ассоциация полиморфного локуса rs2542151 гена PTPN2 с риском развития СКВ (G: OR 1,66 [1,12–2,47], p = 0,014; GT: OR 1,74 [1,10–2,77], р = 0,021) и ЛН (G: OR 1,87 [1,21–2,88], р = 0,006; GT: OR 1,90 [1,13–3,18], р = 0,017) в объединенной группе пациентов. Полиморфные локусы rs7234029 гена PTPN2 и rs2476601 гена PTPN22 не были ассоциированы с СКВ или ЛН вне зависимости от возраста пациентов.

Genes of interest – STAT4, PTPN2 and PTPN22 – are components of the JAK-STAT signaling pathway, one of the important regulators of the immune system. The JAK-STAT pathway plays a key role in the development of both systemic lupus erythematosus (SLE) and its manifestation, lupus nephritis (LN) by mediating interferon levels and promoting IFN-induced gene expression. We investigated the allele and genotypes frequencies at the polymorphic loci of the STAT4 (rs7574865, rs3821236), PTPN2 (rs2542151, rs7234029) and PTPN22 (rs2476601) genes in groups of children (n = 37) and adults (n = 63) with SLE and LN. The control group included children (n = 420) and adults (n = 345) without autoimmune diseases. The analysis of the combined group of pediatric and adult patients revealed that the rs7574865 polymorphic locus of the STAT4 gene is associated with the risk of developing SLE (Т: OR 1,99 [1,42–2,79], р = 0,0001; TT: OR 3,36 [1,64–6,87], р = 0,0018) and LN (Т: OR 1,91 [1,32–2,78], р = 0,0008; TT: OR 4,25 [2,02–8,95], р = 0,0004). These associations also persisted when analyzing the pediatric and adult groups of patients with SLE and LN separately. Moreover, the rs7574865 polymorphic locus of the STAT4 gene appears to be a common genetic risk factor for autoimmune diseases development. The association of the polymorphic locus rs2542151 of the PTPN2 gene with the SLE (G: OR 1,66 [1,12–2,47], p = 0,014; GT: OR 1,74 [1,10–2,77], р = 0,021) and LN (G: OR 1,87 [1,21–2,88], р = 0,006; GT: OR 1,90 [1,13–3,18], р = 0,017) susceptibility was also found in a combined group of patients. The polymorphic loci rs7234029 in the PTPN2 gene and rs2476601 in the PTPN22 gene were not associated with SLE or LN regardless of the age of the patients.

системная красная волчанкалюпус нефритSTAT4PTPN2PTPN22systemic lupus erythematosuslupus nephritisSTAT4PTPN2PTPN22ReferencesКозыро, И. А. Системная красная волчанка с поражением почек у детей / И. А. Козыро, А. В. Сукало. – Минск, 2021. – 214 c.Kozyro I. A., Sukalo A. V. Systemic lupus erythematosus with kidney damage in children. Minsk, 2021. 214 p. (in Russian).Первичная и общая заболеваемость ревматоидным артритом и системными заболеваниями соединительной ткани среди взрослых в г. Минске по данным официальной статистики за 2001–2005 годы / В. Е. Ягур [и др.] // Здравоохранение. – 2009. – № 2. – С. 39–42.Yagur V. E., Chizh K. A., Soroka N. F., Dostanko N. Yu., Apanasovich V. G., Tarasevich T. V. Primary and general incidence of rheumatoid arthritis and systemic connective tissue diseases among adults in Minsk according to official statistics for 2001–2005. Zdravookhranenie [Healthcare], 2009, no. 2, pp. 39–42 (in Russian).Mohan, C. Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / C. Mohan, C. Putterman // Nature Reviews Nephrology. – 2015. – Vol. 11, N 6. – P. 329–341. https://doi.org/10.1038/nrneph.2015.33Mohan C., Putterman C. Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Nature Reviews Nephrology, 2015, vol. 11, no. 6, pp. 329–341. https://doi.org/10.1038/nrneph.2015.33JAK inhibitor has the amelioration effect in lupus-prone mice: the involvement of IFN signature gene downregulation / K. Ikeda [et al.] // BMC Immunol. – 2017. – Vol. 18, N 1. – Art. 41. https://doi.org/10.1186/s12865-017-0225-9Ikeda K., Hayakawa K., Fujishiro M., Kawasaki M., Hirai T., Tsushima H., Miyashita T., Suzuki S., Morimoto S., Tamura N., Takamori K., Ogawa H., Sekigawa I. JAK inhibitor has the amelioration effect in lupus-prone mice: the involvement of IFN signature gene downregulation. BMC Immunology, 2017, vol. 18, no. 1, art. 41. https://doi.org/10.1186/s12865-017-0225-9Yamamoto, K. Shared genetic factors and their causality in autoimmune diseases / K. Yamamoto, Y. Okada // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2019. – Vol. 78, N 11. – P. 1449–1451. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215099Yamamoto K., Okada Y. Shared genetic factors and their causality in autoimmune diseases. Annals of the Rheumatic Diseases, 2019, vol. 78, no. 11, pp. 1449–1451. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215099Полиморфизм генов иммунного и воспалительного ответа у детей с суставным синдромом / А. А. Яцкив [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2019. – Т. 27. – С. 5–16.Yatskiv A. A., Kuzhir T. D., Sechko E. V., Chichko A. M., Myslivets M. G., Chizhevskaya I. D., Bil’skaya N. L., Sukalo A. V., Goncharova R. I. Polymorphism of immune and inflammatory response genes in children with articular syndrome. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics], 2019, vol. 27, pp. 5–16 (in Russian).Полиморфизм генов STAT4, PD-1, PD-L1 у детей, страдающих системной красной волчанкой и люпус нефритом / Е. С. Синявская [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2019. – Т. 27. – С. 25–32.Sinyavskaya E. S., Kozyro I. A., Sukalo A. V., Goncharova R. I. Polymorphism of STAT4, PD-1, PD-L1 genes in children with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics], 2019, vol. 27, pp. 25–32 (in Russian).Wang, J.-M. Association of STAT4 gene rs7574865, rs10168266 polymorphisms and systemic lupus erythematosus susceptibility: A meta-analysis / J.-M. Wang, W.-D. Xu, an-F. Huang // Immunological Investigations. – 2021. – Vol. 50, N 2–3. – P. 282–294. https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1752712Wang J.-M., Xu W.-D., Huang an-F. Association of STAT4 gene rs7574865, rs10168266 polymorphisms and systemic lupus erythematosus susceptibility: A meta-analysis. Immunological Investigations, 2021, vol. 50, no. 2–3, pp. 282–294. https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1752712STAT4 associates with systemic lupus erythematosus through two independent effects that correlate with gene expression and act additively with IRF5 to increase risk / A. K. Abelson [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2009. – Vol. 68, N 11. – P. 1746–1753. https://doi.org/10.1136/ard.2008.097642Abelson A. K., Delgado-Vega A. M., Kozyrev S. V., Sánchez E., Velazquez-Cruz R., Eriksson N., Wojcik J. [et al.] STAT4 associates with systemic lupus erythematosus through two independent effects that correlate with gene expression and act additively with IRF5 to increase risk. Annals of the Rheumatic Diseases, 2009, vol. 68, no. 11, pp. 1746–1753. https://doi:10.1136/ard.2008.097642Hagberg, N. Immunogenetics in Systemic Lupus Erythematosus: Transitioning from Genetic Associations to Cellular Effects / N. Hagberg, C. Lundtoft, L. Rönnblom // Scandinavian Journal of Immunology. – 2020. – Vol. 92, N 4. – Art. e12894. https://doi.org/10.1111/sji.12894Hagberg N., Lundtoft C., Rönnblom L. Immunogenetics in Systemic Lupus Erythematosus: Transitioning from Genetic Associations to Cellular Effects. Scandinavian Journal of Immunology, 2020, vol. 92, no. 4, art. e12894. https://doi.org/10.1111/sji.12894High-density genotyping of STAT4 reveals multiple haplotypic associations with systemic lupus erythematosus in different racial groups / B. Namjou [et al.] // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 60, N 4. – P. 1085–1095. https://doi.org/10.1002/art.24387Namjou B., Sestak A. L., Armstrong D. L., Zidovetzki R., Kelly J. A., Jacob N., Ciobanu V. [et al.]. High-density genotyping of STAT4 reveals multiple haplotypic associations with systemic lupus erythematosus in different racial groups. Arthritis & Rheumatology, 2009, vol. 60, no. 4, pp. 1085–1095. https://doi.org/10.1002/art.24387Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus / K. E. Taylor [et al.] // PLoS Genetics. – 2008. – Vol. 4, N 5. – Art. e1000084. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000084Taylor K. E., Remmers E. F., Lee A. T., Ortmann W. A., Plenge R. M., Tian C., Chung S. A. [et al.]. Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus. PLoS Genetics, 2008, vol. 4, no. 5, art. e1000084. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000084Chistiakov, D. A. T-cell protein tyrosine phosphatase: a role in inflammation and autoimmunity / D. A. Chistiakov, E. I. Chistiakova // Int. J. Diabetes Mellit. – 2010. – Vol. 2, N 2. – P. 114–118. https://doi.org/10.1016/j.ijdm.2010.05.012Chistiakov D. A., Chistiakova E. I. T-cell protein tyrosine phosphatase: a role in inflammation and autoimmunity. International Journal of Diabetes Mellitus, 2010, vol. 2, no. 2, pp. 114–118. https://doi.org/10.1016/j.ijdm.2010.05.012A multilocus genetic study in a cohort of Italian SLE patients confirms the association with STAT4 gene and describes a new association with HCP5 gene / C. Ciccacci [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, N 11. – Art. e111991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111991Ciccacci C., Perricone C., Ceccarelli F., Rufini S., Di Fusco D., Alessandri C., Spinelli F. R., Cipriano E., Novelli G., Valesini G., Borgiani P., Conti F. A Multilocus Genetic Study in a Cohort of Italian SLE Patients Confirms the Association with STAT4 Gene and Describes a New Association with HCP5 Gene. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 11, art. e111991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111991Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / WTCCC (Welcome Trust Case Control Consortium) // Nature. – 2007. – Vol. 447. – P. 661–678.Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / WTCCC (Welcome Trust Case Control Consortium). Nature, 2007, vol. 447, pp. 661–678.Associations between PTPN22 and TLR9 polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a comprehensive meta-analysis / L. Y. Hu [et al.] // Arch. Dermatol. Res. – 2017. – Vol. 309, N 6. – P. 461–477. https://doi.org/10.1007/s00403-017-1745-0Hu L.-Y., Cheng Z., Zhang B., Yin Q., Zhu X.-W., Zhao P.-P., Han M.-Y., Wang X.-B., Zheng H.-F. Associations between PTPN22 and TLR9 polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a comprehensive meta-analysis. Archives of Dermatological Research, 2017, vol. 309, no. 6, pp. 461–477. https://doi.org/10.1007/s00403-017-1745-0AB0016 Genetic variants of predisposition to rheumatoid arthritis in Belarusian population [EULAR Annual Congress, Copenhagen, June 1–4, 2022] / E. Siniauskaya [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2022. – Vol. 81, N 1. – Art. 1143. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2022-eular.4519Siniauskaya E., Yatskiu H., Dostanko N., Yagur V., Goncharova R. AB0016 Genetic variants of predisposition to rheumatoid arthritis in Belarusian population [EULAR Annual Congress, Copenhagen, June 1–4, 2022]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2022, vol. 81, no. 1, art. 1143. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2022-eular.4519

The authors declare that there are no conflicts of interest present.