danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2024-68-3-196-206dan-1191Research ArticleИНФОРМАТИКАINFORMATICSDe novo дизайн и виртуальный скрининг потенциальных ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl с помощью технологий глубокого обучения и молекулярного моделированияDe novo design and virtual screening of potential Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors using deep learning and molecular modeling technologiesАндриановА. М.AndrianovA. M.

Андрианов Александр Михайлович – д-р хим. наук, профессор, гл. науч. Сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Andrianov Alexander M. – Ph. D. (Chemistry), Professor, Chief Researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

alexande.andriano@yandex.ruФурсК. В.FursK. V.

Фурс Константин Викторович – инженер-программист

ул. Сурганова, 6, 220012, Минск

Furs Konstantin V. – Software Engineer

6, Surganov Str., 220012, Minsk

ky6ujlo@gmail.comКарпенкоА. Д.KarpenkoA. D.

Карпенко Анна Дмитриевна – научный сотрудник

ул. Сурганова, 6, 220012, Минск

Karpenko Anna D. – Researcher

6, Surganov Str., 220012, Minsk

rfe.karpenko@gmail.comВойткоТ. Д.VaitkoT. D.

Войтко Тимофей Дмитриевич – инженер-программист

пр. Строителей, 11А, 210032, Витебск

Vaitko Timofey D. – Software Engineer

11A, Stroitelei Ave., 210032, Vitebsk

timvaitko@gmail.comТузиковА. В.TuzikovA. V.

Тузиков Александр Васильевич – член-корреспондент, д-р физ.-мат. наук, профессор, заведующий лабораторией

ул. Сурганова, 6, 220012, Минск

Tuzikov Alexander V. – Corresponding Member, D. Sc. (Physics and Mathematics), Professor, Head of the Laboratory

6, Surganov Str., 220012, Minsk

tuzikov@newman.bas-net.byИнститут биоорганической химии НАН БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of BelarusОбъединенный институт проблем информатики НАН БеларусиUnited Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of BelarusООО «Фабрика инноваций и решений»Factory of Innovations and Solutions (LLC)202408072024683196206Copyright © Андрианов А.М., Фурс К.В., Карпенко А.Д., Войтко Т.Д., Тузиков А.В., 20242024Андрианов А.М., Фурс К.В., Карпенко А.Д., Войтко Т.Д., Тузиков А.В.Andrianov A.M., Furs K.V., Karpenko A.D., Vaitko T.D., Tuzikov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/1191

С помощью комплексного вычислительного подхода, включающего технологии глубокого обучения и молекулярного моделирования, осуществлен de novo дизайн и виртуальный скрининг малых молекул, обладающих высоким потенциалом ингибиторной активности против тирозинкиназы Bcr-Abl, играющей ключевую роль в патогенезе хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В результате проведенных исследований идентифицированы 5 соединений, характеризующихся, согласно расчетным данным, низкими значениями свободной энергии связывания с ферментом, которые сопоставимы с величинами, предсказанными для иматиниба, нилотиниба и понатиниба - противоопухолевых препаратов, широко используемых в клинике для лечения пациентов с ХМЛ. Показано, что эти соединения способны образовывать стабильные комплексы с АТФ-связывающими сайтами тирозинкиназы Bcr-Abl и ее мутантной формы T315I, что подтверждает анализ профилей аффинности связывания и межмолекулярных взаимодействий, ответственных за их энергетическую стабилизацию. На основе полученных расчетных данных предполагается, что сгенерированные нейронной сетью глубокого обучения соединения формируют перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных лекарственных препаратов для терапии ХМЛ.

De novo design and virtual screening of small-molecule compounds with a high potential inhibitory activity against the Bcr-Abl tyrosine kinase playing a key role in the pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML) were carried out by an integrated computational approach including technologies of deep learning and molecular modeling. As a result, according to the calculation data we identified 5 compounds exhibiting low values of binding free energy to the enzyme comparable with those predicted for imatinib, nilotinib and ponatinib, anticancer drugs widely used in the clinic to treat patients with CML. It was shown that these compounds are able to form stable complexes with the ATP-binding sites of the Bcr-Abl tyrosine kinase and its mutant form T315I, which is confirmed by the analysis of the profiles of binding affinity and intermolecular interactions responsible for their energy stabilization. Based on the obtained data, these compounds, which have been generated by the deep learning neural network, are assumed to form promising basic structures for development of new effective drugs for treatment of patients with CML.

тирозинкиназа Bcr-Ablхронический миелоидный лейкозпротивоопухолевые препаратыгенеративные нейронные сети глубокого обучениямолекулярный докингмолекулярная динамикаBcr-Abl tyrosine kinasechronic myeloid leukemiadeep learning generative neural networksmolecular dockingmolecular dynamicsanticancer drugsРабота выполнена при поддержке Государственной программы научных исследований «Конвергенция 2025» (подпрограмма «Междисциплинарные исследования и новые технологии», задание 3.04.1)The work was supported by the State Scientific Research Program “Convergence 2025” (subprogram “Interdisciplinary Research and New Technologies”, project 3.04.1).ReferencesCortes, J. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions / J. Cortes, F. Lang // J. Hematol. Oncol. – 2021. – Vol. 14. – Art. 44. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9Cortes J., Lang F. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions. Journal of Hematology and Oncology, 2021, vol. 14, art. 44. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9Kumar, V. Developing therapeutic approaches for chronic myeloid leukemia: a review / V. Kumar, Jyotirmayee, M. Verma // Mol. Cell. Biochem. – 2023. – Vol. 478, N 5. – P. 1013–1029. https://doi.org/10.1007/s11010-022-04576-0Kumar V., Jyotirmayee, Verma M. Developing therapeutic approaches for chronic myeloid leukemia: a review. Molecular and Cellular Biochemistry, 2023, vol. 478, no. 5, pp. 1013–1029. https://doi.org/10.1007/s11010-022-04576-0Management of chronic myeloid leukemia in 2023 – common ground and common sense / J. Senapati [et al.] // J. Blood Cancer J. – 2023. – Vol. 13. – Art. 58. https://doi.org/10.1038/s41408-023-00823-9Senapati J., Sasaki K., Issa G. C., Lipton J. H., Radich J. P., Jabbour E., Kantarjian H. M. Management of chronic myeloid leukemia in 2023 – common ground and common sense. Blood Cancer Journal, 2023, vol. 13, art. 58. https://doi.org/10.1038/s41408-023-00823-9Buchdunger, E. Pharmacology of imatinib (STI571) / E. Buchdunger, T. O’Reilley, J. Wood // Eur. J. Cancer. – 2002. – Vol. 38, N 5. – P. S28–S36. https://doi.org/10.1016/s0959-8049(02)80600-1Buchdunger E., O’Reilley T., Wood J. Pharmacology of imatinib (STI571). European Journal of Cancer, 2002, vol. 38, no. 5, pp. S28–S36. https://doi.org/10.1016/s0959-8049(02)80600-1Advances and perspectives in applying deep learning for drug design and discovery / C. F. Lipinski [et al.] // Front. Robotics and AI. – 2019. – Vol. 6. – Art. 108. https://doi.org/10.3389/frobt.2019.00108Lipinski C. F., Maltarollo V. G., Oliveira P. R., da Silva A. B. F., Honorio K. M. Advances and perspectives in applying deep learning for drug design and discovery. Frontiers in Robotics and AI, 2019, vol. 6, art. 108. https://doi.org/10.3389/frobt.2019.00108Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors / A. Zhavoronkov [et al.] // Nat. Biotechnol. – 2019. – Vol. 37. – P. 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-xZhavoronkov A., Ivanenkov Y. A., Aliper A., Veselov M. S., Aladinskiy V. A., Aladinskaya A. V., Terentiev V. A., Polykovskiy D. A., Kuznetsov M. D., Asadulaev A., Volkov Yu., Zholus A., Shayakhmetov R. R., Zhebrak A., Minaeva L. I., Zagribelnyy B. A., Lee L. H., Soll R., Madge D., Xing L., Guo T., Aspuru-Guzik A. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 2019, vol. 37, pp. 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-xApplication of deep learning and molecular modeling to identify small drug-like compounds as potential HIV-1 entry inhibitors / A. M. Andrianov [et al.] // J. Biomol. Struct. Dyn. – 2022. – Vol. 40, N 16. – P. 7555–7573. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.1905559Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Shuldov N. A., Bosko I. P., Anischenko A. I., Tuzikov A. V. Application of deep learning and molecular modeling to identify small drug-like compounds as potential HIV-1 entry inhibitors. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2022, vol. 40, no. 16, pp. 7555–7573. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.1905559Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning / F. Wong [et al.] // Nature. – 2024. – Vol. 626. – P. 177–185. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8Wong F., Zheng E. J., Valeri J. A., Donghia N. M., Anahtar M. N., Omori S., Li A., Cubillos-Ruiz A., Krishnan A., Jin W., Manson A. L., Friedrichs J., Helbig R., Hajian B., Fiejtek D. K., Wagner F. F., Soutter H. H., Earl A. M., Stokes J. M., Renner L. D., Collins J. J. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature, 2024, vol. 626, pp. 177–185. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8Генеративная нейронная сеть на основе модели гетероэнкодера для de novo дизайна потенциальных противоопухолевых препаратов: применение к Bcr-Abl тирозинкиназе / А. Д. Карпенко [и др.] // Информатика. – 2023. – Т. 20, № 3. – С. 7–20. https://doi.org/10.37661/1816-0301-2023-20-3-7-20Karpenko A. D., Vaitko T. D., Tuzikov A. V., Andrianov A. M. A generative neural network based on a hetero-encoder model for de novo design of potential anticancer drugs: application to Bcr-Abl tyrosine kinase. Informatics, 2023, vol. 20, no. 3, pp. 7–20 (in Russian). https://doi.org/10.37661/1816-0301-2023-20-3-7-20Recent advances in Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors for overriding T315I mutation / J. Liu [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. – 2021. – Vol. 97, N 3. – P. 649–664. https://doi.org/10.1111/cbdd.13801Liu J., Zhang Y., Huang H., Lei X., Tang G., Cao X., Peng J. Recent advances in Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors for overriding T315I mutation. Chemical Biology and Drug Design, 2021, vol. 97, no. 3, pp. 649–664. https://doi.org/10.1111/cbdd.13801Exponential consensus ranking improves the outcome in docking and receptor ensemble docking / K. PalacioRodriguez [et al.] // Sci. Rep. – 2019. – Vol. 9. – Art. 5142. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41594-3Palacio-Rodriguez K., Lans I., Cavasotto C. N., Cossio P. Exponential consensus ranking improves the outcome in docking and receptor ensemble docking. Scientific Reports, 2019, vol. 9, art. 5142. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41594-3Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2001. – Vol. 46, N 1–3. – P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, vol. 46, no. 1–3, pp. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates / D. F. Veber [et al.] // J. Med. Chem. – 2002. – Vol. 45, N 12. – P. 2615–2623. https://doi.org/10.1021/jm020017nVeber D. F., Johnson S. R., Cheng H. Y., Smith B. R., Ward K. W., Kopple K. D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, no. 12, pp. 2615–2623. https://doi.org/10.1021/jm020017nDaina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Sci. Rep. – 2017. – Vol. 7, N 42717. https://doi.org/10.1038/srep42717Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, 2017, vol. 7, art. 42717. https://doi.org/10.1038/srep42717

The authors declare that there are no conflicts of interest present.