danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2024-68-5-395-403dan-1215Research ArticleМЕДИЦИНАMEDICINEАссоциация генов HLA II класса с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы у детей с сахарным диабетом 1 типаAssociation of HLA class II genes with autoimmune thyroid diseases in children with type 1 diabetesВолковаН. В.VolkovaN. V.

Волкова Наталия Васильевна – врач-детский эндокринолог, 2-я ГДКБ г. Минска; аспирант БГМУ.

ул. Нарочанская, 17, 220020, Минск; пр. Дзержинского, 83, 220083, Минск

Natalya V. Volkova – Pediatric Endocrinologistm, 2nd City Children’s Clinical Hospital; Postgraduate Student, Belarusian State Medical University.

17, Narochanskaya Str., 220020, Minsk; 83, Dzerzhinsky Ave., 220083, Minsk

volkova_nv@tut.byАксёноваЕ. А.AksenovaE. A.

Аксенова Елена Анатольевна – канд. биол. наук.

Elena A. Aksenova – Ph. D. (Biology).

ЯцкивА. А.YatskiuH. A.

Яцкив Анна Андреевна – канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Hanna A. Yatskiu – Ph. D. (Biology), Senior Researcher, Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

a.yatskiv@igc.byСолнцеваА. В.SolntsevaA. V.

Солнцева Анжелика Викторовна – д-р мед. наук, профессор, директор РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии; заведующая кафедрой, БГМУ.

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны; пр. Дзержинского, 83, 220083, Минск

Angelika V. Solntseva – D. Sc. (Medicine), Professor, Director, Republican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology; Head of the Department, Belarusian State Medical University.

43, Frunzenskaya Str., 223053, Borovlyany vil., Minsk Region and District; 83, Dzerzhinsky Ave., 220083, Minsk

ang_solntseva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9326-7796ГончароваР. И.GoncharovaR. I.

Гончарова Роза Иосифовна – д-р биол. наук, профессор, гл. науч. сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Roza I. Goncharova – D. Sc. (Biology), Professor, Chief Researcher, Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

R.Goncharova@igc.byБелорусский государственный медицинский университет; 2-я городская детская клиническая больницаBelarusian State Medical University; 2nd City Children’s Clinical HospitalИнститут генетики и цитологии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusБелорусский государственный медицинский университет; Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологииBelarusian State Medical University; Republican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology202406112024685395403Copyright © Волкова Н.В., Аксёнова Е.А., Яцкив А.А., Солнцева А.В., Гончарова Р.И., 20242024Волкова Н.В., Аксёнова Е.А., Яцкив А.А., Солнцева А.В., Гончарова Р.И.Volkova N.V., Aksenova E.A., Yatskiu H.A., Solntseva A.V., Goncharova R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/1215

Гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II класса являются одним из важнейших факторов, влияющих на вероятность возникновения наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет (СД) 1 типа и аутоиммунные тиреоидные заболевания (АИТЗ). Учитывая высокую вариабельность генов HLA и специфичность их аллельных спектров для разных популяций, представляло интерес провести HLA-типирование детей с изолированным СД 1 типа и в сочетании с АИТЗ (аутоиммунным полигландулярным синдромом 3а типа – АПС 3а типа) для установления аллелей, ассоциированных с предрасположенностью к развитию АИТЗ у детей с СД 1 типа в Беларуси. Определен спектр аллелей по 3 генам HLA-комплекса II класса (DRB1, DQB1, DQА1) у 49 детей с АПС 3а типа, 95 детей с СД 1 типа методом SBT (Sequence-Based Typing) и у 24 детей контрольной группы с помощью высокопроизводительного секвенирования нового поколения (Illumina). Выявлен ряд аллелей и гаплотипов DRB1, DQB1, DQА1, ассоциированных с предрасположенностью или резистентностью к обеим рассматриваемым формам аутоиммунной патологии (СД 1 типа и АПС 3а типа) у здорового детского контингента. Полученные данные свидетельствуют о наличии в белорусской популяции общего спектра полиморфных вариантов генов HLA II класса, вовлеченных в этиопатогенез СД 1 типа и АПС 3а типа. Вместе с тем у детей с АПС 3а типа обнаружена более высокая суммарная частота определенных подтипов аллеля HLA-DRB1*04 и одной из разновидностей гаплотипа DRB4-DQ4.3 по сравнению со сверстниками с изолированным СД 1 типа. Эти выявленные генетические маркеры могут быть использованы для выделения групп высокого риска развития АИТЗ у детей с СД 1 типа в белорусской популяции.

Human leukocyte antigen (HLA) class II genes are one of the main genetic susceptibility factors of the most common autoimmune diseases, including type 1 diabetes mellitus (T1D) and autoimmune thyroid diseases (AITD). Distinct HLA alleles are associated with autoimmune endocrinopathies in different populations. This work was aimed to reveal the alleles associated with a predisposition to AITD in children with T1D in Belarus. 49 patients with a combination of T1D and AITD (autoimmune polyglandular syndrome type 3a – APS type 3a), 95 patients with T1D and 24 healthy controls were included into the study. HLA typing for 3 genes (DRB1, DQB1, DQА1) was performed by SBT (sequence-based typing) in the children with T1D and APS type 3a and by high-performance sequencing of a new generation (Illumina) in the children of the control group. We identified a number of alleles and haplotypes DRB1, DQB1, DQA1 associated with a predisposition or resistance to both forms of autoimmune pathology (T1D and APS type 3a) in healthy children. These data indicate a common spectrum of polymorphic variants of HLA class II genes involved in the etiopathogenesis of T1D and APS type 3 in the Belarusian population. At the same time, the children with type 3a APS had a higher total frequency of certain HLA-DRB1*04 allele subtypes and one of the variants of the DRB4-DQ4.3 haplotype, compared with the patients with isolated T1D. These revealed genetic markers can be used to identify high-risk groups of AITD in children with T1D in the Belarusian population.

аутоиммунные заболевания щитовидной железысахарный диабет 1 типааутоиммунный полигландулярный синдром 3а типагены человеческого лейкоцитарного антигенагенетический полиморфизмautoimmune thyroid diseasestype 1 diabetesautoimmune polyglandular syndrome type 3ahuman leukocyte antigen genesgenetic polymorphismАвторы выражают благодарность сотрудникам лабораторий нехромосомной наследственности и молекулярных основ стабильности генома Института генетики и цитологии НАН Беларуси, принявшим участие в исследовании. Работа выполнена по договору № 2018-28-006 от 23.03.2018 на выполнение НИОК(Т)Р вне рамок государственных программ, государственных (отраслевых) научно-технических программ за счет средств республиканского централизованного инновационного фонда.The authors express their gratitude to the staff of the Laboratory of Non-chromosomal heredity and the Laboratory of Molecular Basis of Genome Stability of the Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus, who participated in the study. The work was performed under contract No. 2018-28-006 dated 03.23.2018 for the performance of researches outside the state programs, state (sectoral) scientific and technical programs at the expense of the republican centralized innovation fund.ReferencesType 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores / M. J. Redondo [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2022. – Vol. 10, N 8. – Р. 597–608. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(22)00159-0Redondo M. J., Gignoux C. R., Dabelea D., Hagopian W. A., Onengut-Gumuscu S., Oram R. A., Rich S. S. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores. Lancet Diabetes and Endocrinology, 2022, vol. 10, no. 8, pp. 597–608. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(22)00159-0Important denominator between autoimmune comorbidities: a review of class II HLA, autoimmune disease, and the gut / M. A. Berryman [et al.] // Front. Immunol. – 2023. – Vol. 14. – Art. 1270488. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1270488Berryman M. A., Ilonen J., Triplett E. W., Ludvigsson J. Important denominator between autoimmune comorbidities: a review of class II HLA, autoimmune disease, and the gut. Frontiers in Immunology, 2023, vol. 14, art. 1270488. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1270488Biondi, B. Thyroid dysfunction and diabetes mellitus: two closely associated disorders / B. Biondi, G. J. Kahaly, R. P. Robertson // Endocr. Rev. – 2019. – Vol. 40, N 3. – P. 789–824. https://doi.org/10.1210/er.2018-00163Biondi B., Kahaly G. J., Robertson R. P. Thyroid dysfunction and diabetes mellitus: two closely associated disorders. Endocrine Reviews, 2019, vol. 40, no 3, pp. 789–824. https://doi.org/10.1210/er.2018-00163Frommer, L. Type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease-the genetic link / L. Frommer, G. J. Kahaly // Front. Endocrinol. – 2021. – Vol. 12. – Art. 618213. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.618213Frommer L., Kahaly G. J. Type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease – the genetic link. Frontiers in Endocrinology, 2021, vol. 12, art. 618213. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.618213Cepharanthine blocks presentation of thyroid and islet peptides in a novel humanized autoimmune diabetes and thyroiditis mouse model / C. W. Li [et al.] // Front. Immunol. – 2021. – Vol. 12. – Art. 796552. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.796552Li C. W., Osman R., Menconi F., Faustino L. C., Kim K., Clarke O. B., Hou H., Tomer Y. Cepharanthine blocks presentation of thyroid and islet peptides in a novel humanized autoimmune diabetes and thyroiditis mouse model. Frontiers in Immunology, 2021, vol. 12, art. 796552. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.796552Характерные особенности спектров HLA-аллелей классов I и II у пациентов с различными клиническими формами ювенильного идиопатического артрита в Республике Беларусь / А. А. Яцкив [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. – 2020. – Т. 64, № 2. – С. 209–216. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2020-64-2-209-216Yatskiu H. A., Zlotnikova M. V., Sukalo A. V., Goncharova R. I. Characteristic spectra of class I and II HLA-alleles in patients with different clinical forms of juvenile idiopathic arthritis in the Republic of Belarus. Doklady Natsional’noi akademii nauk Belarusi = Doklady of the National Academy of Sciences of Belarus, 2020, vol. 64, no. 2, pp. 209–216 (in Russian). https://doi.org/10.29235/1561-8323-2020-64-2-209-216The KAG motif of HLA-DRB1 (β71, β74, β86) predicts seroconversion and development of type 1 diabetes / L. P. Zhao [et al.] // eBioMedicine. – 2021. – Vol. 69. – Art. 103431. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103431Zhao L. P., Papadopoulos G. K., Lybrand T. P., Moustakas A. K., Bondinas G. P., Carlsson A., Larsson H. E., Ludvigsson J., Marcus C., Persson M., Samuelsson U., Wang R., Pyo C. W., Nelson W. C., Geraghty D. E., Rich S. S., Lernmark A. The KAG motif of HLA-DRB1 (β71, β74, β86) predicts seroconversion and development of type 1 diabetes. eBioMedicine, 2021, vol. 69, art. 103431. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103431Major histocompatibility complex class II (DRB1*, DQA1*, and DQB1*) and DRB1*04 subtypes’ associations of Hashimoto’s thyroiditis in a Greek population / G. Kokaraki [et al.] // Tissue Antigens. – 2009. – Vol. 73, N 3. – P. 199–205. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01182.xKokaraki G., Daniilidis M., Yiangou M., Arsenakis M., Karyotis N., Tsilipakou M., Fleva A., Gerofotis A., Karadani N., Yovos J. G. Major histocompatibility complex class II (DRB1*, DQA1*, and DQB1*) and DRB1*04 subtypes’ associations of Hashimoto’s thyroiditis in a Greek population. Tissue Antigens, 2009, vol. 73, no. 3, pp. 199–205. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01182.xCell-surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA / H. Miyadera [et al.] // J. Clin. Invest. – 2015. – Vol. 125, N 1. – P. 275–291. https://doi.org/10.1172/jci74961Miyadera H., Ohashi J., Lernmark A., Kitamura T., Tokunaga K. Cell-surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA. Journal of Clinical Investigation, 2015, vol. 125, no. 1, pp. 275–291. https://doi.org/10.1172/jci74961Shirizadeh A., Borzouei S., Razavi Z., Taherkhani A., Faradmal J., Solgi G. Determination of HLA class II risk alleles and prediction of self/non-self-epitopes contributing Hashimoto’s thyroiditis in a group of Iranian patients / A. Shirizadeh [et al.] // Immunogenetics. – 2024. – Vol. 76. – P. 175–187. https://doi.org/10.1007/s00251-024-01339-7Shirizadeh A., Borzouei S., Razavi Z., Taherkhani A., Faradmal J., Solgi G. Determination of HLA class II risk alleles and prediction of self/non-self-epitopes contributing Hashimoto’s thyroiditis in a group of Iranian patients. Immunogenetics, 2024, vol. 76, pp. 175–187. https://doi.org/10.1007/s00251-024-01339-7Human Leukocyte Antigen class II polymorphisms among Croatian patients with type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome type 3 variant / Z. Grubic [et al.] // Gene. – 2018. – Vol. 674. – P. 93–97. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.06.083Grubic Z., Putarek N. R., Maskalan M., Zunec R., Jankovic K. S., Kamenaric M. B., Knezevic-Cuca J., Uroic A. S., Dumic M. Human Leukocyte Antigen class II polymorphisms among Croatian patients with type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome type 3 variant. Gene, 2018, vol. 674, pp. 93–97. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.06.083Redondo, M. J. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes / M. J. Redondo, A. K. Steck, A. Pugtiese // Pediatric Diabetes. – 2018. – Vol. 19. – P. 346–353. https://doi.org/10.1111/pedi.12597Redondo M. J., Steck A. K., Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Pediatric Diabetes, 2018, vol. 19, pp. 346–353. https://doi.org/10.1111/pedi.12597Actual associations between HLA haplotype and graves’ disease development / K. Zawadzka-Starczewska [et al.] // J. Clin. Med. – 2022. – Vol. 11, N 9. – Art. 2492. https://doi.org/10.3390/jcm11092492Zawadzka-Starczewska K., Tymoniuk B., Stasiak B., Lewiński A., Stasiak M. Actual associations between HLA haplotype and graves’ disease development. Journal of Clinical Medicine, 2022, vol. 11, no. 9, art. 2492. https://doi.org/10.3390/jcm11092492Nine residues in HLA-DQ molecules determine with susceptibility and resistance to type 1 diabetes among young children in Sweden / L. P. Zhao [et al.] // Sci. Rep. – 2021. – Vol. 11. – Art. 8821. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86229-8Zhao L. P., Papadopoulos G. K., Moustakas A. K., Bondinas G. P., Carlsson A., Larsson H. E., Ludvigsson J., Marcus C., Persson M., Samuelsson U., Wang R., Pyo C. W., Geraghty D. E., Lernmark A. Nine residues in HLA-DQ molecules determine with susceptibility and resistance to type 1 diabetes among young children in Sweden. Scientific Reports, 2021, vol. 11, art. 8821. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86229-8The clinical course of patients with preschool manifestation of type 1 diabetes is independent of the HLA DR-DQ genotype / C. Reinauer [et al.] // Genes. – 2017. – Vol. 8, N 5. – Art. 146. https://doi.org/10.3390/genes8050146Reinauer C., Rosenbauer J., Bächle C., Herder C., Roden M., Ellard S., De Franco E., Karges B., Holl R., Enczmann J., Meissner T. The clinical course of patients with preschool manifestation of type 1 diabetes is independent of the HLA DR-DQ genotype. Genes, 2017, vol. 8, no. 5, art. 146. https://doi.org/10.3390/genes8050146Failed genetic protection: type 1 diabetes in the presence of HLA-DQB1*06:02 / K. M. Simmons [et al.] // Diabetes. – 2020. – Vol. 69, N 8. – P. 1763–1769. https://doi.org/10.2337/db20-0038Simmons K. M., Mitchell A. M., Alkanani A. A., McDaniel K. A., Baschal E. E., Armstrong T., Pyle L., Yu L., Michels A. W. Failed genetic protection: type 1 diabetes in the presence of HLA-DQB1*06:02. Diabetes, 2020, vol. 69, no. 8, pp. 1763–1769. https://doi.org/10.2337/db20-0038

The authors declare that there are no conflicts of interest present.