danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2025-695-5-367-375dan-1270Research ArticleИНФОРМАТИКАINFORMATICSПрогностическая модель машинного обучения для виртуального скрининга потенциальных ингибиторов Mycobacterium tuberculosisA predictive machine learning model for virtual screening of potential inhibitors against Mycobacterium tuberculosisБашкоГ. М.BashkoG. M.

Башко Георгий Мстиславович – студент.

Пр-т Независимости, 4, 220030, Минск

Bashko Georgy M. – Student.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

grgbashko@gmail.comКорноушенкоЮ. В.KornoushenkoYu. V.

Корноушенко Юрий Валерьевич – канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник.

Ул. Купревича, 5/2, 220084, Минск

Kornoushenko Yuri V. – Ph. D. (Chemistry), Senior Researcher.

5/2, Kuprevich Str., 220084, Minsk

yurakorval@gmail.comТузиковА. В.TuzikovA. V.

Тузиков Александр Васильевич – член-корреспондент, д-р физ.-мат. наук, профессор, заведующий лабораторией.

Ул. Сурганова, 6, 220012, Минск

Tuzikov Alexander V. – Corresponding Member, D. Sc. (Physics and Mathematics), Professor, Head of the Laboratory.

6, Surganov Str., 220012, Minsk

tuzikov@newman.bas-net.byАндриановА. М.AndrianovA. M.

Андрианов Александр Михайлович – д-р хим. наук, профессор, гл. науч. сотрудник.

Ул. Купревича, 5/2, 220084, Минск

Andrianov Alexander M. – D. Sc. (Chemistry), Professor, Chief Researcher.

5/2, Kuprevich Str., 220084, Minsk

alexande.andriano@yandex.ruБелорусский государственный университетBelarusian State UniversityИнститут биоорганической химии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of BelarusОбъединенный институт проблем информатики Национальной академии наук БеларусиUnited Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of Belarus202506112025695367375Copyright © Башко Г.М., Корноушенко Ю.В., Тузиков А.В., Андрианов А.М., 20252025Башко Г.М., Корноушенко Ю.В., Тузиков А.В., Андрианов А.М.Bashko G.M., Kornoushenko Y.V., Tuzikov A.V., Andrianov A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/1270

Разработана ансамблевая модель машинного обучения на основе методологии бустинга, использующая молекулярные дескрипторы в качестве входных данных для предсказания значений свободной энергии связывания малых молекул с большим микобактериальным мембранным белком 3 (MmpL3) Mycobacterium tuberculosis − транспортером миколовых кислот и липидов, критически важным для роста и жизнеспособности клеток. В результате тестирования этой модели на двух наборах структурно разнородных молекул с использованием метрик регрессионной оценки MAE, MSE, R2 и R показано, что она сопоставима по предсказательной эффективности с оценочной функцией Vina программы молекулярного докинга QuickVina 2. При этом разработанная модель позволяет значительно ускорить процесс виртуального скрининга потенциальных лекарств, что является важным фактором при анализе молекулярных библиотек, включающих сотни тысяч и даже миллионы химических структур. В связи с этим предлагаемая модель может быть использована в качестве экспресс-метода для быстрого отбора в химических базах данных перспективных соединений с последующим предсказанием их положений в сайте связывания MmpL3 с помощью молекулярного докинга и исследованием стабильности комплексов лиганд/MmpL3 методами молекулярной динамики. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности разработанной модели и ее значительном потенциале для использования в виртуальном скрининге соединений-кандидатов, антибактериальное действие которых основано на ингибировании белка MmpL3 Mycobacterium tuberculosis – одной из приоритетных терапевтических мишеней для создания новых эффективных препаратов против лекарственно-устойчивого туберкулеза.

A boosting-based ensemble machine learning model that utilizes molecular descriptors as input data has been developed to predict the values of binding free energy   of small-molecule compounds to the MmpL3 of Mycobacterium tuberculosis (Mtb), an essential mycolic acid and lipid transporter required for growth and cell viability. Testing this model on two large sets of structurally heterogeneous molecules via regression evaluation metrics MAE, MSE, R2, and R showed that it is comparable in predictive performance to the Vina scoring function of the QuickVina 2 molecular docking program, but allows one to significantly speed up the structure-based virtual screening, which is an important factor in the analysis of molecular libraries containing hundreds of thousands, and occasionally millions, of chemical structures. In this regard, the developed model can be used as an express method for the rapid selection of candidate compounds in chemical databases, followed by prediction of their poses in the MmpL3 binding site using molecular docking and a study of the stability of ligand/MmpL3 complexes via molecular dynamics methods. The results obtained demonstrate the high efficiency of the developed model and its significant potential for the use in virtual screening of candidate compounds with antibacterial action based on the inhibition of the MmpL3 protein of Mycobacterium tuberculosis, one of the priority therapeutic targets for the design of new effective therapeutics against drug-resistant tuberculosis.

прогностические моделимашинное обучениебустингмолекулярный докингвиртуальный скринингMycobacterium tuberculosisMmpL3противотуберкулезные препаратыpredictive modelsmachine learningboostingmolecular dockingvirtual screeningMycobacterium tuberculosisMmpL3anti-tuberculosis drugsРабота выполнена при поддержке грантов БРФФИ (проект Ф24-КИТГ-016), Международного научно-технического центра (МНТЦ, проект PR150) и Консорциума и Портала программы «Лекарственноустойчивый туберкулез» (https://tbportals.niaid.nih.gov)This work was supported by grants from the BRFFR (project Ф24-КИТГ-016), the International Scientific and Technical Center (ISTC, project PR150) and the Consortium and the Drug Resistant Tuberculosis Portal Program (https://tbportals.niaid.nih.gov)ReferencesThe stages of drug discovery and development process / A. B. Deore, J. R. Dhumane, R. Wagh, R. Sonawane // Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development. – 2019. – Vol. 7, N 6. – P. 62–67. https://doi.org/10.22270/ajprd.v7i6.616Deore A. B., Dhumane J. R., Wagh R., Sonawane R. The stages of drug discovery and development process. Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, 2019, vol. 7, no. 6, pp. 62–67. https://doi.org/10.22270/ajprd.v7i6.616Berdigaliyev, N. An overview of drug discovery and development / N. Berdigaliyev, M. Aljofan // Future Medicinal Chemistry. – 2020. – Vol. 12, N 10. – P. 939–947. https://doi.org/10.4155/fmc-2019-0307Berdigaliyev M., Aljofan N. An overview of drug discovery and development. Future Medicinal Chemistry, 2020, vol. 12, no. 10, pp. 939–947. https://doi.org/10.4155/fmc-2019-0307Roney, M. The importance of in-silico studies in drug discovery / M. Roney, M. F. F. Mohd Aluwi // Intelligent Pharmacy. – 2024. – Vol. 2, N 4. – P. 578–579. https://doi.org/10.1016/j.ipha.2024.01.010Roney M., Mohd Aluwi M. F. F. The importance of in-silico studies in drug discovery. Intelligent Pharmacy, 2024, vol. 2, no. 4, pp. 578–579. https://doi.org/10.1016/j.ipha.2024.01.010In silico methods and tools for drug discovery / B. Shaker, S. Ahmad, J. Lee [et al.] // Computers in Biology and Medicine. – 2021. – Vol. 137. – Art. 104851. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851Shaker B., Ahmad S., Lee J., Jung C., Na D. In silico methods and tools for drug discovery. Computers in Biology and Medicine, 2021, vol. 137, art. 104851. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851Advances in de novo drug design: from conventional to machine learning methods / V. D. Mouchlis, A. Afantitis, A. Serra [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22, N 4. – Art. 1676. https://doi.org/10.3390/ijms22041676Mouchlis V. D., Afantitis A., Serra A., Fratello M., Papadiamantis A. G., Aidinis V., Lynch I., Greco D., Melagraki G. Advances in de novo drug design: from conventional to machine learning methods. International Journal of Molecular Sciences, 2021, vol. 22, no. 4, art. 1676. https://doi.org/10.3390/ijms22041676Khawbung, J. L. Drug resistant tuberculosis: a review / J. L. Khawbung, D. Nath, S. Chakraborty // Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases. – 2021. – Vol. 74. – Art. 101574. https://doi.org/10.1016/j.cimid.2020.101574Khawbung J. L., Nath D., Chakraborty S. Drug resistant tuberculosis: a review. Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases, 2021, vol. 74, art. 101574. https://doi.org/10.1016/j.cimid.2020.101574A deep learning approach to antibiotic discovery / J. M. Stokes, K. Yang, K. Swanson [et al.] // Cell. – 2020. – Vol. 180, N 4. – P. 688–702. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021Stokes J. M., Yang K., Swanson K., Jin W., Cubillos-Ruiz A., Donghia N. M., MacNair C. R., French S., Carfrae L. A., Bloom-Ackermann Z., Tran V. M., Chiappino-Pepe A., Badran A. H., Andrews I. W., Chory E. J., Church G. M., Brown E. D., Jaakkola T. S., Barzilay R., Collins J. J. A deep learning approach to antibiotic discovery. Cell, 2020, vol. 180, no. 4, pp. 688– 702. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021Identification of new Mycobacterium tuberculosis proteasome inhibitors using a knowledge-based computational screening approach / T. M. Almeleebia, M. A. Shahrani, M. Y. Alshahrani [et al.] // Molecules. – 2021. – Vol. 26, N 8. – Art. 2326. https://doi.org/10.3390/molecules26082326Almeleebia T. M., Shahrani M. A., Alshahrani M. Y., Ahmad I., Alkahtani A. M., Alam M. J., Kausar M. A., Saeed A., Saeed M., Iram S. Identification of new Mycobacterium tuberculosis proteasome inhibitors using a knowledge-based computational screening approach. Molecules, 2021, vol. 26, no. 8, art. 2326. https://doi.org/10.3390/molecules26082326Machine learning-enabled virtual screening indicates the anti-tuberculosis activity of aldoxorubicin and quarfloxin with verification by molecular docking, molecular dynamics simulations, and biological evaluations / S. Zheng, Ya. Gu, Yu. Gu [et al.] // Briefings in Bioinformatics. – 2024. – Vol. 26, N 1. – Art. bbae696. https://doi.org/10.1093/bib/bbae696Zheng S., Gu Ya., Gu Yu., Zhao Y., Li L., Wang M., Jiang R., Yu X., Chen T., Li J. Machine learning-enabled virtual screening indicates the anti-tuberculosis activity of aldoxorubicin and quarfloxin with verification by molecular docking, molecular dynamics simulations, and biological evaluations. Briefings in Bioinformatics, 2024, vol. 26, no. 1, art. bbae696. https://doi.org/10.1093/bib/bbae696Перспективы и препятствия для клинического применения ингибиторов эффлюксных помп Mycobacterium tuberculosis / И. Г. Фелькер, Е. И. Гордеева, Н. В. Ставицкая [и др.] // Биологические мембраны. – 2021. – Т. 38, № 5. – С. 317–339.Felker I. G., Gordeeva E. I., Stavitskaya N. V., Pershina V. A., Batyrshina Ya. R. Prospects and obstacles for clinical of the inhibitors of Mycobacterium tuberculosis efflux pumps. Biologicheskie membrany = Biological Membranes, 2021, vol. 38, no. 5, pp. 317–339 (in Russian).MmpL3 inhibition as a promising approach to develop novel therapies against tuberculosis: a spotlight on SQ109, clinical studies, and patents literature / M. Imran, M. K. Arora, A. Chaudhary [et al.] // Biomedicines. – 2022. – Vol. 10, N 11. – Art. 2793. https://doi.org/10.3390/biomedicines10112793Imran M., Arora M. K., Chaudhary A., Khan S. A., Kamal M., Alshammari M. M., Alharbi R. M., Althomali N. A., Alzimam I. M., Alshammari A. A., Alharbi B. H., Alshengeti A., Alsaleh A. A., Alqahtani S. A., Rabaan A. A. MmpL3 inhibition as a promising approach to develop novel therapies against tuberculosis: a spotlight on SQ109, clinical studies, and patents literature. Biomedicines, 2022, vol. 10, no. 11, art. 2793. https://doi.org/10.3390/biomedicines10112793Specifically targeting Mtb cell-wall and TMM transporter: the development of MmpL3 inhibitors / Q. Luo, H. Duan, H. Yan [et al.] // Current Protein and Peptide Science. – 2021. – Vol. 22, N 4. – P. 290–303. https://doi.org/10.2174/1389203722666210421105733Luo Q., Duan H., Yan H., Liu X., Peng L., Hu Y., Liu W., Liang L., Shi H., Zhao G., Hu J. Specifically targeting Mtb cell-wall and TMM transporter: the development of MmpL3 inhibitors. Current Protein and Peptide Science, 2021, vol. 22, no. 4, pp. 290–303. https://doi.org/10.2174/1389203722666210421105733Mycobacterium smegmatis: the vanguard of mycobacterial research / I. L. Sparks, K. M. Derbyshire, W. R. Jr. Jacobs, Ya. S. Morita // Journal of Bacteriology. – 2023. – Vol. 205, N 1. – Art. e00337-22. https://doi.org/10.1128/jb.00337-22Sparks I. L., Derbyshire K. M., Jacobs Jr. W. R., Morita Y. S. Mycobacterium smegmatis: the vanguard of mycobacterial research. Journal of Bacteriology, 2023, vol. 205, no. 1, art. e00337-22. https://doi.org/10.1128/jb.00337-22Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2001. – Vol. 46, N 1–3. – P. 3–26. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(00)00129-0Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W. Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, vol. 46, no. 1–3, pp. 3–26. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(00)00129-0Sterling, T. ZINC 15 – ligand discovery for everyone / T. Sterling, J. J. Irwin // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2015. – Vol. 55, N 11. – P. 2324–2337. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559Sterling T., Irwin J. J. ZINC 15 – ligand discovery for everyone. Journal of Chemical Information and Modeling, 2015, vol. 55, no. 11, pp. 2324–2337. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559

The authors declare that there are no conflicts of interest present.