danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2018-62-1-66-72dan-490Research ArticleХИМИЯCHEMISTRYАНТИКАНЦЕРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ БРАССИНОСТЕРОИДОВ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ КАРЦИНОМЫ ПЕЧЕНИANTICANCEROGENIC ACTIVITY OF BRASSINOSTEROIDS IN LIVER TUMOR CELLSПанибратО. В.PanibratOlesya V.

научный сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

panibrat@iboch.bas-net.byШабуняП. С.ShabunyaPolina S.

канд. биол. наук, вед. науч. сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Ph. D. (Biology), Leading researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

iboh_lfhi@rambler.ruФатыховаС. А.FatykhavaSviatlana A.

ст. науч. сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Senior researcher

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

iboh_lfhi@rambler.ruЖабинскийВ. Н.ZhabinskiiVladimir N.

член-корреспондент, д-р хим. наук, доцент, гл. науч. сотрудник, заместитель заведующего лабораторией

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Corresponding Member, D. Sc. (Chemistry), Assistant professor, Chief researcher, Deputy Head of the Laboratory

vz@iboch.bas-net.byКиселевП. А.KiselevPeter A.Институт биоорганической химии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus2018040320186216672Copyright © Панибрат О.В., Шабуня П.С., Фатыхова С.А., Жабинский В.Н., Киселев П.А., 20182018Панибрат О.В., Шабуня П.С., Фатыхова С.А., Жабинский В.Н., Киселев П.А.Panibrat O.V., Shabunya P.S., Fatykhava S.A., Zhabinskii V.N., Kiselev P.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/490

Впервые охарактеризовано влияние природных брассиностероидов 24-эпибрассинолида (24-ЭБ) и 28-гомокастастерона (28-ГКС), а также синтетических аналогов (22S,23S)-24-эпибрассинолида и (22S,23S)-28-гомокастастерона на пролиферацию активности в раковой клеточной линии Hep G2 (карцинома печени), а также на каталитическую активность цитохрома P450, который участвует в метаболизме большинства проканцерогенов. Все четыре соединения при высоких концентрациях были активными в подавлении клеточной пролиферации исследуемой линии. Интересным является и тот факт, что при низких концентрациях 24-ЭБ, (22S,23S)-24-ЭБ и (22S,23S)-28-ГКС достоверно активировали рост клеток Hep G2. Все исследуемые брассиностероиды ингибировали активность CYP1A1 и CYP1B1, за исключением 28-ГКС. Оказываемый эффект зависел от структуры боковой цепи и был более выражен в случае SSориентации гидроксильных групп в положении C22 и С23 ((22S,23S)-28-гомокастастерон). Полученные результаты указывают на возможность использования исследуемых брассиностероидов (в наибольшей степени (22S,23S)-28-ГКС) для создания более эффективных препаратов для профилактики и лечения опухолевых заболеваний. 

In this study, we first characterized the effect of natural brassinosteroids, 24-epibrassinolide (EBl) and 28-homocastasterone (HCS), and synthetic analogs, (22S,23S)-24-epibrassinolide and (22S,23S)-28-homocastastone, on the growth of the cancer cell line Hep G2 (hepatocellular carcinoma), as well as on the catalytic activity of cytochrome P450, which participates in the metabolism of most procarcinogens. All four compounds at high concentrations suppressed the proliferation of the test cell line. It is also interesting that at low concentrations, 24-EBl, (22S,23S)-24-EBl and (22S,23S)28-HCS activated significantly the Hep G2 cell growth. All studied brassinosteroids, except for 28-HCS, inhibited the activity of CYP1A1 and CYP1B1. The effect depended on the structure of the side chain and was more pronounced in the case of the SS orientation of the hydroxyl groups at the positions C22 and C23 ((22S,23S)-28-homocastasterone). The results of this work suggest that the studied brassinosteroids (especially (22S,23S)-28-homocastasterone) can be used to create effective drugs for tumor prevention and treatment.

брассиностероидыHep G2антипролиферативная активностьБ[а]П-78-диолиндукция цитохрома Р450монооксигеназная активностьbrassinosteroidsHep G2antiproliferative activityB[a]P-78-diolinduction of cytochrome P450monooxygenase activityReferencesKhripach, V. A. Brassinosteroids. A new class of plant hormones / V. A. Khripach, V. N. Zhabinskii, A. de Groot. – San Diego: Academic Press, 1999. – 456 p.Khripach V. A., Zhabinskii V. N., de Groot Ae. Brassinosteroids. A new class of plant hormones. San Diego: Academic Press, 1999. 456 p.Anticancer and antiproliferative activity of natural brassionsteroids / J. Malíková [et al.] // Phytochemistry. – 2008. – Vol. 69, N 2. – P. 418–426. doi.org/10.1016/j.phytochem.2007.07.028Malíková J., Swaczynová J., Kolár Z., Strnad M. Anticancer and antiproliferative activity of natural brassionsteroids. Phytochemistry, 2008, vol. 69, no. 2, pp. 418–426. doi.org/10.1016/j.phytochem.2007.07.028Hoffmannová, L. Anticancer Activities of Brassinosteroids / L. Hoffmannová, J. Steigerová, M. Strnad // Brassinosteroids: Practical Applications in Agriculture and Human Health. – Bentham Science Publishers, 2012. – P. 84–93. doi.org/10.217 4/978160805298111201010084Hoffmannová L., Steigerová J., Strnad M. Anticancer Activities of Brassinosteroids. Brassinosteroids: Practical Applications in Agriculture and Human Health. Bentham, Science Publishers, 2012, pp. 84–93. doi.org/10.2174/978160805298 111201010084Flow-cytometric analysis of reactive oxygen species in cancer cells under treatment with brassinosteroids / P. A. Kisselev [et al.] // Steroids. – 2017. – Vol. 117. – P. 11–15. doi.org/10.1016/j.steroids.2016.06.010Kisselev P. A., Panibrat O. V., Sysa A. R., Anisovich M. V., Zhabinskii V. N., Khripach V. A. Flow-cytometric analysis of reactive oxygen species in cancer cells under treatment with brassinosteroids. Steroids, 2017, vol. 117, pp. 11–15. doi. org/10.1016/j.steroids.2016.06.010Differential metabolism of benzo[a]pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants / D. Schwarz [et al.] // Carcinogenesis. – 2001. – Vol. 22 (3). – P. 453–459. doi.org/10.1093/carcin/22.3.453Schwarz D., Kisselev P., Cascorbi I., Schunck W. H., Roots I. Differential metabolism of benzo[a]pyrene and benzo[a]- pyrene-7,8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants. Carcinogenesis, 2001, vol. 22, no. 3, pp. 453–459. doi.org/10.1093/carcin/22.3.453Tompkins, L. M. Mechanisms of cytochrome P450 induction / L. M. Tompkins, A. D. Wallace // J. Biochem. Molecular Toxicology. – 2007. – Vol. 21 (4).– P. 176–181. doi.org/10.1002/jbt.20180Tompkins L. M., Wallace A. D. Mechanisms of cytochrome P450 induction. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 2007, vol. 21, no. 4, pp. 176–181. doi.org/10.1002/jbt.20180Ляхович, В. В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков / В. В. Ляхович, В. В. Цырлов. – Новосибирск: Наука, 1981. – 240 с.Liahovich V. V., Сyrlov V. V. Induction of xenobiotics metabolism enzymes. Novosibirsk, Nauka, 1981. 240 p. (in Russian).Влияние структуры боковой цепи брассиностеридов на моноксигеназную активность микросом клеток печени / А. Г. Сыса [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. – 2010. – Т. 46, № 1. – С. 29–34.Sysa A. G., Kiselev P. A., Zhabinskii V. N., Khripach V. A. Effect of the structure of the brassinosteroid side chain on monooxygenase activity of liver microsomes. Applied Biochemistry and Microbiology, 2010, vol. 46, no. 1, pp. 23–27. doi. org/10.1134/s0003683810010035Van Meerloo, J. Cell sensitivity assays: the MTT assay / J. van Meerloo, G. J. Kaspers, J. Cloos // Methods Mol. Biol. – 2011. – Vol. 731. – P. 237–245. doi.org/10.1007/978-1-61779-080-5_20Van Meerloo J., Kaspers G. J., Cloos J. Cell sensitivity assays: the MTT assay. Methods in Molecular Biology, 2011, vol. 731, pp. 237–245. doi.org/10.1007/978-1-61779-080-5_20Zhabinskii, V. N. Steroid plant hormones: Effects outside plant kingdom / V. N. Zhabinskii, N. B. Khripach, V. A. Khripach // Steroids. – 2015. – Vol. 97. – P. 87–97. doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.025Zhabinskii V. N., Khripach N. B., Khripach V. A. Steroid plant hormones: Effects outside plant kingdom. Steroids, 2015, vol. 97, pp. 87–97. doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.025The Role of Human Aldo-Keto Reductases in the Metabolic Activation and Detoxication of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons: Interconversion of PAH Catechols and PAH o-Quinones / Li Zhang [et al.] // Front. Pharmacol. – 2012. – Vol. 3. – P. 1–12. doi.org/10.3389/fphar.2012.00193Zhang L., Jin Y., Huang M., Penning T. M. The Role of Human Aldo-Keto Reductases in the Metabolic Activation and Detoxication of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons: Interconversion of PAH Catechols and PAH o-Quinones. Frontiers in Pharmacology, 2012, vol. 3, pp. 1–12. doi.org/10.3389/fphar.2012.00193Chaudhary, A. Inhibition of human cytochrome CYP 1 enzymes by flavonoids of St. John's wort / A. Chaudhary, K. L. Willett // Toxicology. – 2006. – Vol. 217 (2–3). – P. 194–205. doi.org/10.1016/j.tox.2005.09.010Chaudhary A., Willett K. L. Inhibition of human cytochrome CYP 1 enzymes by flavonoids of St. John’s wort. Toxicology, 2006, vol. 217, no. 2–3, pp. 194–205. doi.org/10.1016/j.tox.2005.09.010Inhibition of 17β-estradiol activation by CYP1A1: Genotype- and regioselective inhibition by St. John’s Wort and several natural polyphenols / D. Schwarz [et al.] // BBA-Proteins and Proteomics. – 2011. – Vol. 1814 (1). – P. 168–174. doi. org/10.1016/j.bbapap.2010.09.014Schwarz D., Kisselev P., Schunck W. H., Roots I. Inhibition of 17β-estradiol activation by CYP1A1: Genotype- and regioselective inhibition by St. John’s Wort and several natural polyphenols. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Proteins and Proteomics, 2011, vol. 1814, no. 1, pp. 168–174. doi.org/10.1016/j.bbapap.2010.09.014Zanger, U. M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation / U. M. Zanger, M. Schwab // Pharmacol. Ther. – 2013. – Vol. 138 (1). – P. 103–141. doi. org/10.1016/j.pharmthera.2012.12.007Zanger U. M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics, 2013, vol. 138, no. 1, pp. 103–141. doi.org/10.1016/j. pharmthera.2012.12.007

The authors declare that there are no conflicts of interest present.