danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2018-62-2-170-177dan-505Research ArticleХИМИЯCHEMISTRYОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОЛИМОРФНЫМИ ИЗОФОРМАМИ CYP2C9PECULIARITIES OF INTERACTION OF AZOLE-CONTAINING DRUGS AND PESTICIDES WITH CYP2C9 POLYMORPHIC ISOFORMSГайдукевичИ. В.HaidukevichI. V.

науч. сотрудник

Researcher

haidukevich@iboch.bas-net.byСушкоТ. А.SushkoT. A.

канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник

Ph. D. (Chemistry), Senior researcher

ТумиловичА. М.TumilovichA. M.

науч. сотрудник

Researcher

a.tumi34@gmail.comГилепА. А.GilepA. A.

канд. хим. наук, вед. науч. сотрудник

Ph. D. (Chemistry), Leading researcher

agilep@iboch.bas-net.byУсановС. А.UsanovS. A.

член-корреспондент, д-р хим. наук, профессор, гл. науч. сотрудник

Corresponding Member, D. Sc. (Chemistry), Professor, Chief researcher

usanov@iboch.bas-net.byИнститут биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси, МинскInstitute of Bioorganic Chemistry of National Academy of Sciences of Belarus, Minsk201820052018622170177Copyright © Гайдукевич И.В., Сушко Т.А., Тумилович А.М., Гилеп А.А., Усанов С.А., 20182018Гайдукевич И.В., Сушко Т.А., Тумилович А.М., Гилеп А.А., Усанов С.А.Haidukevich I.V., Sushko T.A., Tumilovich A.M., Gilep A.A., Usanov S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/505

Азолсодержащие соединения часто назначаются совместно с другими классами лекарственных средств, а также широко применяются в сельском хозяйстве в качестве пестицидов. Помимо целевого противогрибкового действия, данный класс соединений может непосредственно влиять на цитохромы P450 человека, ингибируя их активность, и тем самым замедляя метаболизм и выведение других лекарственных средств из организма, вызывая токсический эффект или полное отсутствие эффекта препарата. В условиях современной полифармации важно учитывать влияние генетического полиморфизма цитохромов Р450 как на метаболизм отдельных лекарственных средств, так и на межлекарственные взаимодействия. В данной работе проведено комплексное сравнительное исследование по оценке взаимодействия различных пестицидов и противогрибковых лекарственных средств с активным центром CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 человека. Показано, что генетический полиморфизм значительно влияет на параметры связывания азолсодержащих соединений с активным центром CYP2C9. Полученные данные позволяют предсказывать межлекарственные взаимодействия, а также изменения метаболизма лекарственных средств в присутствии специфических ксенобиотиков.

 

Azole-containing compounds are often co-administrated with different classes of medications, and are widely used as pesticides in agriculture. Besides the main action, azole-containing compounds can directly affect the human cytochrome P450 system, inhibiting the human CYP catalytic activity, and thereby leading to metabolism disturbances and the elimination of other drugs, causing the toxic effect or resulting in a complete absence of the effect of the drug used. In the context of polypharmacy, it is important to take into account the influence of the genetic polymorphism of CYP2C9 both on the metabolism of individual drugs and on drug-drug interactions. In this paper, a comprehensive comparative study was conducted to assess the binding of various pesticides and antifungal drugs to the active center of CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3. We have shown significant differences in the azole affinity to CYP2C9*1, CYP2C9*2, and CYP2C9*3. The obtained findings allow us to predict drug-drug interactions, as well as changes in the metabolism of drugs in the presence of specific xenobiotics.

CYP2C9полиморфизмпротивогрибковые средствапестицидыингибированиеCYP2C9polymorphismazole antifungal drugspesticidesinhibitionReferencesHeeres, J. Conazoles / J. Heeres, L. Meerpoel, P. Lewi // Molecules. – 2010. – Vol. 15, N 6. – P. 4129–4188. DOI: 10.3390/molecules15064129Heeres J., Meerpoel L., Lewi P. Conazoles. Molecules, 2010, vol. 15, no. 6, pp. 4129–4188. DOI: 10.3390/molecules15064129Niwa, T. Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes / T. Niwa, T. Shiraga, A. Takagi // Biol. Pharm. Bull. – 2005. – Vol. 28, N 9. – P. 1805–1808. DOI: 10.1248/ bpb.28.1805Niwa T., Shiraga T., Takagi A. Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2005, vol. 28, no. 9, pp. 1805–1808. DOI: 10.1248/bpb.28.1805Niwa, T. Substrate Specificity of Human Cytochrome P450 (CYP) 2C Subfamily and Effect of Azole Antifungal Agents on CYP2C8 / T. Niwa, Y. Imagawa // J. Pharm. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 19, N 4. – P. 423–429. DOI: 10.18433/j31s53Niwa T., Imagawa Y. Substrate Specificity of Human Cytochrome P450 (CYP) 2C Subfamily and Effect of Azole Antifungal Agents on CYP2C8. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2016, vol. 19, no. 4, pp. 423–429. DOI: 10.18433/j31s53Niwa, T. The Effect of Genetic Polymorphism on the Inhibition of Azole Antifungal Agents Against CYP2C9-Mediated Metabolism / T. Niwa, T. Hata // J. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 105, N 3. – P. 1345–1348. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.01.007Niwa T., Hata T. The Effect of Genetic Polymorphism on the Inhibition of Azole Antifungal Agents Against CYP2C9- Mediated Metabolism. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016, vol. 105, no. 3, pp. 1345–1348. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.01.007Crespi, C. L. Determination of CYP2C9-catalyzed diclofenac 4′-hydroxylation by high-performance liquid chromatography / C. L. Crespi, T. K. H. Chang, D. J. Waxman // Cytochrome P450 Protocols. Methods in Molecular Biology / eds.by I. R. Phillips, E. A. Shephard. – Totowa, NJ: Humana Press, 2006. – Vol. 320. – P. 109–114. DOI: 10.1385/1-59259-998-2:109Crespi C. L., Chang T. K. H., Waxman D. J. Determination of CYP2C9-Catalyzed Diclofenac 4′-Hydroxylation by High-Performance Liquid Chromatography. Phillips I. R., Shephard E. A. (eds.) Cytochrome P450 Protocols. Methods in Molecular Biology. Totowa, NJ, Humana Press, 2006, vol. 320, pp. 109–114. DOI: 10.1385/1-59259-998-2:109Клонирование, гетерологическая экспрессия, выделение и очистка рекомбинантных белков CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 человека / И. В. Гайдукевич [и др.] // Весці Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хім. навук. – 2012. – № 3. – С. 105–111.Haidukevich I. V., Gilep A. A., Cherkesova T. S., Usanov S. A. Cloning, heterologous expression, isolation and purification of the cytochrome human CYP2C9*1, CYP2C9*2 and CYP2C9* proteins. Vestsі Natsyyanal’nai akademіі navuk Belarusі. Seryya khіmіchnykh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, chemical series, 2012, no. 3, pp. 105–111 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.