danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2018-62-3-322-328dan-524Research ArticleМЕДИЦИНАMEDICINEВЛИЯНИЕ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНА р16 НА РИСК ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ БЕЗ МЫШЕЧНОЙ ИНВАЗИИINFLUENCE OF P16 GENE METHYLATION ON THE RISK OF PROGRESSION OF NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCERСмальМ. П.SmalM. P.

Смаль Маргарита Петровна – канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Smal Marharyta Petrovna – Ph. D. (Biology), Senior researcher. 

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

marharyta.smal@gmail.comНикитченкоН. В.NikitchenkoN. V.

Никитченко Наталья Васильевна – науч. сотрудник. 

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Nikitchenko Nataliya Vasilievna – Researcher. 

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

N.Nikitchenko@igc.byРолевичА. И.RolevichA. I.

Ролевич Александр Игоревич – канд. мед. наук, вед. науч. сотрудник. 

223040, аг. Лесной, Минский р-н, Минская обл.

Rolevich Alexander Igorevich – Ph. D. (Medicine), Leading researcher.

223040, Lesnoy, Minsk region, Minsk district.

alexander.rolevich@gmail.comНабебинаТ. И.NabebinaT. I.

Набебина Татьяна Ивановна – канд. мед. наук, врач.

223040, аг. Лесной, Минский р-н, Минская обл.

Nabebina Tatiana Ivanovna – Ph. D. (Medicine), Doctor.  

223040, Lesnoy, Minsk region, Minsk district.

КрасныйС. А.KrasnyS. A.

Красный Сергей Анатольевич – член-корреспондент, д-р мед. наук, профессор, заместитель директора. 

223040, аг. Лесной, Минский р-н, Минская обл.

Krasny Sergey Anatolievich – Corresponding Member, D. Sc. (Medicine), Professor, Deputy Director. 

223040, Lesnoy, Minsk region, Minsk district.

sergeykrasny@tut.byГончароваР. И.GoncharovaR. I.

Гончарова Роза Иосифовна – д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией. 

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Goncharova Roza Iosifovna – D. Sc. (Biology), Professor, Head of the Laboratory. 

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

R.Goncharova@igc.byИнститут генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси.Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Scien ces of Belarus.Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси.Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus.Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова.N. N. Alexandrov National Cancer Center of BelarusРеспубликанский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова.N. N. Alexand rov National Cancer Centre of Belarus.201829062018623322328Copyright © Смаль М.П., Никитченко Н.В., Ролевич А.И., Набебина Т.И., Красный С.А., Гончарова Р.И., 20182018Смаль М.П., Никитченко Н.В., Ролевич А.И., Набебина Т.И., Красный С.А., Гончарова Р.И.Smal M.P., Nikitchenko N.V., Rolevich A.I., Nabebina T.I., Krasny S.A., Goncharova R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/524

Для более точного предсказания поведения опухоли и индивидуализации лечебного подхода необходима разработка новых методов прогноза клинического течения рака мочевого пузыря (РМП). В качестве перспективных прогностических маркеров рассматриваются мутационные и эпигенетические изменения генов, играющих ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. В настоящем исследовании проведена оценка влияния метилирования промоторной области гена р16 на риск рецидивирования, прогрессирования и неблагоприятного исхода заболевания на примере выборки из 158 пациентов с РМП. Эпигенетические изменения исследованного гена выявлены в 11,4 % уротелиальных карцином и не зависели от клинико-морфологических характеристик. Вместе с тем в подгруппе пациентов с немышечно-инвазивными опухолями аномальное метилирование р16 статистически значимо связано с курением, а в подгруппе пациентов с мышечно-инвазивным РМП – с низкой степенью дифференцировки опухоли. В многофакторном регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса установлено, что гиперметилирование гена р16 является независимым предиктором прогрессирования РМП без мышечной инвазии (отношение рисков 6,84; 95 % ДИ 1,6–29,9; р = 0,011). Применение данных об эпигенетической изменчивости гена р16 позволит повысить точность прогноза клинического течения рака мочевого пузыря и подобрать адекватную тактику лечения.

To accurately predict the tumor behavior and individualize the treatment approach, new methods for bladder cancer (BC) prognosis are required. The most promising prognostic markers are the mutational and epigenetic changes of genes involved in maintaining cellular homeostasis. In the present study, we evaluated the influence of p16 promoter hypermethylation on the risk of recurrence, progression and disease outcome in the group of 158 BC patients. p16 epigenetic changes were found in 11.4 % of urothelial carcinomas and did not depend on clinicоmorphological characteristics. However, in the subgroup of patients with non-muscle invasive tumors, p16 abnormal methylation was significantly associated with smoking, and in the subgroup of patients with muscle-invasive BC, it was linked to a high tumor grade (G3). In the multivariate Cox regression analysis, p16 promoter hypermethylation was an independent predictor for bladder cancer progression (HR 6.84; 95 % CI 1.6–29.9; р = 0.011). The use of the data on the p16 methylation status may improve the accuracy of prognosis of the bladder cancer clinical course and the selection of appropriate treatment strategy.

рак мочевого пузыряэпигенетические измененияметилированиеp16прогностическое значениеbladder cancerepigenetic changesmethylationp16prognostic valueReferencesОкеанов, А. Е. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2004–2013) / А. Е. Океанов, П. И. Моисеев, Л. Ф. Левин; под ред. О. Г. Суконко. – Минск: РНПЦ ОМР, 2014. – 382 с.Okeanov A. E., Moiseev P. I., Levin L. F. Cancer Statistics in the Republic of Belarus (2004–2013). Minsk, Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology, 2014. 382 p. (in Russian).Enokida, H. Epigenetics in bladder cancer / H. Enokida, M. Nakagawa // Int. J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 13, N 4. – P. 298–307. https://doi.org/10.1007/s10147-008-0811-1Enokida H., Nakagawa M. Epigenetics in bladder cancer. International Journal of Clinical Oncology, 2008, vol. 13, no. 4, pp. 298–307. https://doi.org/10.1007/s10147-008-0811-1Kopnin, B. P. Targets of Oncogenes and Tumor Suppressors: Key for Understanding Basic Mechanisms of Carcinogenesis / B. P. Kopnin // Biochemistry. – 2000. – Vol. 65, N 1. – P. 2–27.Kopnin B. P. Targets of Oncogenes and Tumor Suppressors: Key for Understanding Basic Mechanisms of Carcinogenesis. Biochemistry, 2000, vol. 65, no. 1, pp. 2–27.Prognostic significance of epigenetic inactivation of p16, p15, MGMT and DAPK genes in follicular lymphoma / M. Krajnoviс [et al.] // Med. Oncol. – 2013. – Vol. 30, N 1. – P. 441. https://doi.org/10.1007/s12032-012-0441-3Krajnoviс M., Radojkovic M., Davidovic R., Dimitrijevic B., Krtolica K. Prognostic signifi cance of epigenetic inactivation of p16, p15, MGMT and DAPK genes in follicular lymphoma. Medical Oncology, 2013, vol. 30, no. 1, pp. 441. https://doi.org/10.1007/s12032-012-0441-3Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs / I. Hinrichsen [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, N 1. – P. e84453. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084453Hinrichsen I., Kemp M., Peveling-Oberhag J., Passmann S., Plotz G., Zeuzem S., Brieger A. Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 1, pp. e84453. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084453Prevalence of aberrant methylation of p14ARF over p16INK4a in some human primary tumors / G. Dominguez [et al.] // Mutat. Res. – 2003. – Vol. 530, N 1–2. – P. 9–17. https://doi.org/10.1016/s0027-5107(03)00133-7Dominguez G., Silva J., Garcia J. M., Silva J. M., Rodriguez R., Muñoz C., Chacón I., Sanchez R., Carballido J., Colás A., España P., Bonilla F. Prevalence of aberrant methylation of p14ARF over p16INK4a in some human primary tumors. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2003, vol. 530, no. 1–2, pp. 9–17. https://doi.org/10.1016/s0027-5107(03)00133-7Rocco, J. W. p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression / J. W. Rocco, D. Sidransky // Exp. Cell Res. – 2001. – Vol. 264, N 1. – P. 42–55. https://doi.org/10.1006/excr.2000.5149Rocco J. W., Sidransky D. p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression. Experimental Cell Research, 2001, vol. 264, no. 1, pp. 42–55. https://doi.org/10.1006/excr.2000.5149Aberrant promoter methylation of multiple genes in non-small cell lung cancers / S. Zöchbauer-Müller [et al.] // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61, N 1. – P. 249–255.Zöchbauer-Müller S., Fong K. M., Virmani A. K., Geradts J., Gazdar A. F., Minna J. D. Aberrant promoter methylation of multiple genes in non-small cell lung cancers. Cancer Research, 2001, vol. 61, no. 1, pp. 249–255.Integrated genetic and epigenetic analysis of bladder cancer reveals an additive diagnostic value of FGFR3 mutations and hypermethylation events / R. R. Serizawa [et al.] // Int. J. Cancer. – 2011. – Vol. 129, N 1. – P. 78–87. https://doi.org/10.1002/ijc.25651Serizawa R. R., Ralfkiaer U., Steven K., Lam G. W., Schmiedel S., Schüz J., Hansen A. B., Horn T., Guldberg P. Integrated genetic and epigenetic analysis of bladder cancer reveals an additive diagnostic value of FGFR3 mutations and hypermethylation events. International Journal of Cancer, 2011, vol. 129, no. 1, pp. 78–87. https://doi.org/10.1002/ijc.25651Prognostic relevance of methylation markers in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma / M. G. Friedrich [et al.] // Eur. J. Cancer. – 2005. – Vol. 41, N 17. – P. 2769–2778. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2005.07.019Friedrich M. G., Chandrasoma S., Siegmund K. D., Weisenberger D. J., Cheng J. C., Toma M. I., Huland H., Jones P. A., Liang G. Prognostic relevance of methylation markers in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma. European Journal of Cancer, 2005, vol. 41, no. 17, pp. 2769–2778. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2005.07.019Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma / Cancer Genome Atlas Research Network // Nature. – 2014. – Vol. 507, N 7492. – P. 315–322. https://doi.org/10.1038/nature12965Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature, 2014, vol. 507, no. 7492, pp. 315–322. https://doi.org/10.1038/nature12965The relationship between promoter methylation of p16 gene and bladder cancer risk: a meta-analysis / D. Qi [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2015. – Vol. 8, N 11. – P. 20701–20711.Qi D., Li J., Jiang M., Liu C., Hu Y., Li M., Su J., Que B., Ji W. The relationship between promoter methylation of p16 gene and bladder cancer risk: a meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2015, vol. 8, no. 11, pp. 20701–20711.Carcinogen exposure and gene promoter hypermethylation in bladder cancer / C. J. Marsit [et al.] // Carcinogenesis. – 2006. – Vol. 27, N 1. – P. 112–116. https://doi.org/10.1093/carcin/bgi172Marsit C. J., Karagas M. R., Danaee H., Liu M., Andrew A., Schned A., Nelson H. H., Kelsey K. T. Carcinogen exposure and gene promoter hypermethylation in bladder cancer. Carcinogenesis, 2006, vol. 27, no. 1, pp. 112–116. https://doi.org/10.1093/carcin/bgi172Promoter hypermethylation in tumour suppressor genes shows association with stage, grade and invasiveness of bladder cancer / S. Jarmalaite [et al.] // Oncology. – 2008. – Vol. 75, N 3–4. – P. 145–151. https://doi.org/10.1159/000158665Jarmalaite S., Jankevicius F., Kurgonaite K., Suziedelis K., Mutanen P., Husgafvel-Pursiainen K. Promoter hypermethylation in tumour suppressor genes shows association with stage, grade and invasiveness of bladder cancer. Oncology, 2008, vol. 75, no. 3–4, pp. 145–151. https://doi.org/10.1159/000158665Promoter hypermethylation is associated with tumor location, stage, and subsequent progression in transitional cell carcinoma / J. W. Catto [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23, N 13. – Р. 2903–2910. https://doi.org/10.1200/jco.2005.03.163Catto J. W., Azzouzi A. R., Rehman I., Feeley K. M., Cross S. S., Amira N., Fromont G., Sibony M., Cussenot O., Meuth M., Hamdy F. C. Promoter hypermethylation is associated with tumor location, stage, and subsequent progression in transitional cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2005, vol. 23, no. 13, pp. 2903–2910. https://doi.org/10.1200/jco.2005.03.163

The authors declare that there are no conflicts of interest present.