danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456dan-632Research ArticleХИМИЯCHEMISTRYВиртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6Virtual screening and identification of potential HIV-1 inhibitors based on the cross-reactive neutralizing antibody N6АндриановА. М.AndrianovAlexander M.

Андрианов Александр Михайлович – д-р хим. наук, гл. науч. сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Andrianov Alexander Mikhailovich – D. Sc. (Chemistry), Chief researcher

5/2, kuprevich Str., 220141, Minsk

andrianov@iboch.byНиколаевГ. И.NikolaevGregory I.

Николаев Григорий Игоревич – аспирант

Сурганова, 6, 220012, Минск

Nikolaev Grigory Igorevich – Postgraduate student

6, Surganov Str., 220012, Minsk

reshaemvsem@gmail.comКорноушенкоЮ. В.KornoushenkoYuri V.

Корноушенко Юрий Валерьевич – канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Kornoushenko Yuri Valerievich – Ph. D. (Chemistry), Senior researcher

5/2, kuprevich Str., 220141, Minsk

yurakorval@gmail.comХуангДж.HuangJinghe

Джингхе Хуанг – профессор

Shanghai

Jinghe Нuang – Professor

Shanghai

Jinghehuang@fudan.edu.cnДзянШ.JiangShibo

Шибо Дзян – профессор

Shanghai

Shibo Jiang – Professor

Shanghai

shibojiang@fudan.edu.cnТузиковА. В.TuzikovAlexander V.

Тузиков Александр Васильевич – член-корреспондент, д-р физ.-мат. наук, профессор, генеральный директор

Сурганова, 6, 220012, Минск

Tuzikov Alexander Vasilievich – Corresponding Member, D. Sc. (Physics and Mathematics), Professor, General Director

6, Surganov Str., 220012, Minsk

tuzikov@newman.bas-net.byИнститут биоорганической химии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of BelarusОбъединенный институт проблем информатики Национальной академии наук БеларусиUnited Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of BelarusKey Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan UniversityKey Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan University201913092019634445456Copyright © Андрианов А.М., Николаев Г.И., Корноушенко Ю.В., Хуанг Д., Дзян Ш., Тузиков А.В., 20192019Андрианов А.М., Николаев Г.И., Корноушенко Ю.В., Хуанг Д., Дзян Ш., Тузиков А.В.Andrianov A.M., Nikolaev G.I., Kornoushenko Y.V., Huang J., Jiang S., Tuzikov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/632

Методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования идентифицированы 6 потенциальных пептидомиметиков кросс-реактивного нейтрализующего анти-ВИЧ-1 антитела N6, способных имитировать фармакофорные свойства этого иммуноглобулина путем специфических и эффективных взаимодействий с CD4-связывающим сайтом белка gp120 оболочки вируса. Показано, что ключевую роль во взаимодействии этих соединений с белком gp120 играют многочисленные ван-дер-ваальсовы контакты с консервативными остатками Phe43-полости гликопротеина, критическими для связывания ВИЧ-1 с клеточным рецептором CD4, а также водородные связи с остатком Asp-368gp120, образование которых увеличивает химическое сродство без активации нежелательного аллостерического эффекта. Согласно данным молекулярной динамики, комплексы обнаруженных лигандов с белком gp120 энергетически стабильны и характеризуются более низкими значениями свободной энергии связывания по сравнению с ингибиторами ВИЧ-1 NBD-11021 и DMJ-II-121, использованными в расчетах в качестве контрольных соединений. Идентифицированные соединения могут быть использованы в работах по созданию новых противовирусных препаратов – ингибиторов проникновения ВИЧ-1, блокирующих ранние стадии развития ВИЧ-инфекции.

Six potential peptidomimetics of the cross-reactive neutralizing anti-HIV-1 antibody N6 that are able to mimic the pharmacophoric features of this immunoglobulin by specific and effective interactions with the CD4-binding site of the viral gp120 protein were identified by virtual screening and molecular modeling. The key role in the interaction of these compounds with gp120 is shown to play multiple van der Waals contacts with conserved residues of the gp120 Phe43 cavity critical for the HIV binding to cellular receptor CD4, as well as hydrogen bonds with Asp-368gp120 that increase the chemical affinity without activating unwanted allosteric effect. According to the data of molecular dynamics, the complexes of the identified ligands with gp120 are energetically stable and show the lower values of binding free energy compared with the HIV-1 inhibitors NBD-11021 and DMJ-II-121 used in the calculations as a positive control. The identified compounds may be involved in the design of novel antiviral drugs presenting HIV-1 inhibitors that block the early stages of the development of HIV infection.

ВИЧ-1белок gp120антитело N6ингибиторы проникновения ВИЧ-1виртуальный скринингмолекулярный докингмолекулярная динамикалекарственные препараты против ВИЧHIV-1gp120 proteinantibody N6HIV-1 entry inhibitorsvirtual screeningmolecular dockingmolecular dynamicsanti-HIV drugsРабота поддержана Белорусским республиканским фондом фундаментальных исследований (проект X18КИ-002) и Национальным фондом естественных наук Китая (проект 84630090) в рамках программы сотрудничества и обмена.The study was supported by grants from the Belarusian Foundation for Fundamental Research (project X18КИ-002) and the National Natural Science Foundation of China (project 84630090) within the cooperation and exchange Program.ReferencesArts, E. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy / E. J. Arts, D. J. Hazuda // Cold Spring Harb. Perspect. Med. – 2012. – Vol. 2, N 4. – P. a007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2012, vol. 2, no. 4, pp. a007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. kumari, R.k. Singh // HIV AIDS Rev. – 2012. – Vol. 11, N 1. – P. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003kumari G., Singh R. k. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario. HIV & AIDS Review, 2012, vol. 11, no. 1, pp. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003Wang, H.-B. HIV vaccine research: The challenge and the way forward / H.-B. Wang, Q.-H. Mo, Z. yang // J. Immunol. Res. - 2015. – Vol. 2015. – Art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978Wang H.-B., Mo Q.-H., yang Z. J. HIV vaccine research: The challenge and the way forward. Journal of Immunology Research, 2015, vol. 2015, art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978Barouch, D. H. Challenges in the development of an HIV-1 vaccine / D. H. Barouch // Nature. – 2008. – Vol. 455, N 7213. – P. 613–619. https://doi.org/10.1038/nature07352Barouch D. H. Challenges in the development of an HIV-1 vaccine. Nature, 2008, vol. 455, no. 7213, pp. 613–619. https://doi.org/10.1038/nature07352Mann, J. k. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. k. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. – 2015. – Vol. 12, N 1. – P. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Mann J. k., Ndung’u T. HIV-1 vaccine immunogen design strategies. Virology Journal, 2015, vol. 12, no. 1, pp. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Identifcation of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth / J. Huang [et al.] // Immunity. – 2016. – Vol. 45, N 5. – P. 1108–1121. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.027Huang J., kang B. H., Ishida E., Zhou T., Griesman T., Sheng Z., Wu F., Doria-Rose N. A., Zhang B., McKee K., O’Dell S., Chuang G. y., Druz A., Georgiev I. S., Schramm C. A., Zheng A., Joyce M. G., Asokan M., Ransier A., Darko S., Migueles S. A., Bailer R. T., Louder M. k., Alam S. M., Parks R., kelsoe G., Von Holle T., Haynes B. F., Douek D. C., Hirsch V., Seaman M. S., Shapiro L., Mascola J. R., kwong P. D., Connors M. Identifcation of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved nearpan neutralization breadth. Immunity, 2016, vol. 45, no. 5, pp. 1108–1121. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.027Sunseri, J. Pharmit: interactive exploration of chemical space / J. Sunseri, D. R. Koes // Nucl. Acids Res. – 2016. – Vol. 44. – P. W442–W448. https://doi.org/10.1093/nar/gkw287Sunseri J., koes D. R. Pharmit: interactive exploration of chemical space. Nucleic Acids Research, 2016, vol. 44, pp. W442–W448. https://doi.org/10.1093/nar/gkw287Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 / A. Alhossary [et al.] // Bioinformatics. – 2015. – Vol. 31, N 13. – P. 2214–2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082Alhossary A., Handoko S. D., Mu y., kwoh C. k. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2. Bioinformatics, 2015, vol. 31, no. 13, pp. 2214–2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082Structure-based design of a small molecule CD4-antagonist with broad spectrum anti-HIV-1 activity / F. Curreli [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, N 17. – P. 6909–6927. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00709Curreli F., kwon y. D., Zhanga H., Scacalossi D., Belov D. S., Tikhonov A. A., Andreev I. A., Altieric A., kurkin A. V., kwong P. D., Debnath A. k. Structure-based design of a small molecule CD4-antagonist with broad spectrum anti-HIV-1 activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, no. 17, pp. 6909–6927. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00709Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist / J. R. Courter [et al.] // Acc. Chem. Res. – 2014. – Vol. 47, N 4. – P. 1228–1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735Courter J. R., Madani N., Sodroski J., Schön A., Freire E., kwong P. D., Hendrickson W. A., Chaiken I. M., LaLonde J. M., Smith A. B. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist. Accounts of Chemical Research, 2014, vol. 47, no. 4, pp. 1228–1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735AMBER 16 / D. A. Case [et al.]. – San Francisco, 2016.Case D. A., Betz R. M., Cerutti D. S., Cheatham T. E., Darden T. A., Duke R. E., Giese T. J., Gohlke H., Goetz A. W., Homeyer N., Izadi S., Janowski P., kaus J., kovalenko A., Lee T. S., LeGrand S., Li P., Lin C., Luchko T., Luo R., Madej B., Mermelstein D., Merz k. M., Monard G., Nguyen H., Nguyen H. T., Omelyan I., Onufriev A., Roe D. R., Roitberg A., Sagui C., Simmerling C. L., Botello-Smith W. M., Swails J., Walker R. C., Wang J., Wolf R. M., Wu X., Xiao L., kollman P. A. AMBER 2016. San Francisco, 2016.Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. kwong [et al.] // Nature. – 1998. – Vol. 393, N 6686. – P. 648–659. https://doi.org/10.1038/31405kwong P. D., Wyatt R., Robinson J., Sweet R. W., Sodroski J., Hendrickson W. A. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Nature, 1998, vol. 393, no. 6686, pp. 648–659. https://doi.org/10.1038/31405Identifcation of individual human-immunodefciency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding / U. Olshevsky [et al.] // Virol. – 1990. – Vol. 64, N 12. – P. 5701–5707.Olshevsky U., Helseth E., Furman C., Li J., Haseltine W., Sodroski J. Identifcation of individual humanimmunodefciency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding. Journal of Virology. 1990, vol. 64, no. 12, pp. 5701–5707.Liu, y. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis / y. Liu, A. Schön, E. Freire // Chem. Biol. Drug Des. – 2013. – Vol. 81, N 1. – P. 72–78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075Liu y., Schön A., Freire E. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis. Chemical Biology and Drug Design, 2013, vol. 81, no. 1, pp. 72–78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction / D. G. Myszka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97, N 16. – P. 9026–9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026Myszka D. G., Sweet R. W., Hensley P., Brigham-Burke M., kwong P. D., Hendrickson W. A., Wyatt R., Sodroski J., Doyle M. L. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, vol. 97, no. 16, pp. 9026–9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026

The authors declare that there are no conflicts of interest present.