danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2019-63-5-561-571dan-713Research ArticleХИМИЯCHEMISTRYИдентификация функциональных миметиков нейтрализующего анти-вич антитела n6 методами виртуального скрининга и молекулярного моделированияIdentification of functional mimetics of anti-hiv antibody n6 by methods of virtual screening and molecular modelingАндриановА. М.AndrianovAlexander M.

Андрианов Александр Михайлович - доктор химических наук, главный научный сотрудник.

Ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск

Andrianov Alexander Mikhailovich - D. Sc. (Chemistry), Chief researcher.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

andrianov@iboch.byНиколаевГ. И.NikolaevGrigory I.

Николаев Григорий Игоревич - аспирант.

Сурганова, 6, 220012, Минск

Nikolaev Grigory Igorevich - Postgraduate student.

6, Surganov Str., 220012, Minsk

reshaemvsem@gmail.comКорноушенкоЮ. В.KornoushenkoYuri V.

Корноушенко Юрий Валерьевич - кандидат химических наук, ст. научный сотрудник.

Kornoushenko Yuri Valerievich - Ph. D. (Chemistry), Senior researcher.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk

yurakorval@gmail.comКарпенкоА. Д.KarpenkoAnna D.

Карпенко Анна Дмитриевна - аспирант.

Сурганова, 6, 220012, Минск

Karpenko Anna Dmitrievna - Postgraduate student.

rfe.karpenko@gmail.comХуангДж.HuangJinghe

Джингхе Хуанг - профессор.

Jinghe Huang - Professor. Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan University,

Jinghehuang@fudan.edu.cnДзянШ.JiangShibo

Шибо Дзян - профессор.

Shanghai

Shibo Jiang - Professor.

Shanghai

shibojiang@fudan.edu.cnТузиковА. В.TuzikovAlexander V.

Тузиков Александр Васильевич - член-корреспондент, доктор физико-математических наук, профессор, генеральный директор.

Сурганова, 6, 220012, Минск

Tuzikov Alexander Vasilievich - Corresponding Member, D. Sc. (Physics and Mathematics), Professor, General Director.

6, Surganov Str., 220012, Minsk

tuzikov@newman.bas-net.byИнститут биоорганической химии, Национальная академия наук БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry, National Academy of Sciences of BelarusОбъединенный институт проблем информатики, Национальная академия наук БеларусиUnited Institute of Informatics Problems, National Academy of Sciences of BelarusKey Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan UniversityKey Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan University201907112019635561571Copyright © Андрианов А.М., Николаев Г.И., Корноушенко Ю.В., Карпенко А.Д., Хуанг Д., Дзян Ш., Тузиков А.В., 20192019Андрианов А.М., Николаев Г.И., Корноушенко Ю.В., Карпенко А.Д., Хуанг Д., Дзян Ш., Тузиков А.В.Andrianov A.M., Nikolaev G.I., Kornoushenko Y.V., Karpenko A.D., Huang J., Jiang S., Tuzikov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/713

С помощью комплексного подхода, включающего методы виртуального скрининга, высокопроизводительного докинга и молекулярной динамики, обнаружены три химических соединения - функциональных ми-метика нейтрализующего анти-ВИЧ антитела N6. Методами молекулярного докинга предсказано, что идентифицированные соединения способны блокировать три ключевых области белка gp120 ВИЧ-1 путем образования широкой сети межмолекулярных контактов с остатками гликопротеина, критическими для связывания вируса с первичным рецептором CD4. Показано, что комплексы этих соединений с белком gp120 характеризуются низкими значениями констант диссоциации и свободной энергии Гиббса, что подтверждает высокую эффективность межмолекулярных взаимодействий, стабилизирующих эти надмолекулярные структуры. На основании полученных результатов сделан вывод о том, что идентифицированные соединения формируют перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных лекарственных препаратов против ВИЧ-1 широкого спектра действия, имитирующих структурно-функциональные свойства кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6.

Three chemical compounds presenting functional mimetics of neutralizing anti-HIV-1 antibody N6 were identified by an integrated approach including virtual screening, high-throughput docking and molecular dynamics. Using molecular docking, the identified compounds are predicted to be able to block three key regions of the HIV-1 gp120 protein by formation of a wide network of intermolecular contacts with the glycoprotein residues critical for the virus binding to primary receptor CD4. It is shown that the complexes of these compounds with gp120 exhibit low values of dissociation constant and Gibbs free energy, which validates a high efficacy of intermolecular interactions stabilizing these supramolecular structures. Based on the data obtained, the identified compounds are assumed to form promising basic structures for the development of novel, potent and broad anti-HIV-1 drugs mimicking structural and functional properties of the cross-reactive neutralizing antibody N6.

ВИЧ-1белок gp120нейтрализующее антитело N6ингибиторы проникновения ВИЧ-1виртуальный скринингмолекулярный докингмолекулярная динамикалекарственные препараты против ВИЧHIV-1gp120 proteinneutralizing antibody N6HIV-1 entry inhibitorsvirtual screeningmolecular dockingmolecular dynamicsanti-HIV drugsРабота поддержана Белорусским республиканским фондом фундаментальных исследований (проект Х18КИ-002) и Национальным фондом естественных наук Китая (проект 84630090) в рамках программы сотрудничества и обменаThe study was supported by grants from the Belarusian Foundation for Basic Research (project Х18КИ-002) and the National Natural Science Foundation of China (project 84630090) within the cooperation and exchange ProgramReferencesSharp, P. M. Origins of HIV and the AIDS pandemic / P. M. Sharp, B. H. Hahn // Cold Spring Harb. Perspect. Med. -2011. - Vol. 1, N 1. - P. a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841Sharp P. M., Hahn B. H. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2011, vol. 1, no. 1, p. a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841UNAIDS | AIDSinfo [Electronic resource]. - Mode of access: http://aidsinfo.unaids.org/. - Date of access: 27.07.2019.UNaIdS | AIDSinfo. Available: http://aidsinfo.unaids.org/ (accessed on 27 June 2019).Kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. Kumari, R.K. Singh // HiV AIDS Rev. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 5-14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003Kumari G., Singh R. K. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario. HIV & AIDS Review, 2012, vol. 11, no. 1, pp. 5-14. https://doi.org/10.1016/).hivar.2012.02.003Mann, J. K. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. K. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. - 2015. - Vol. 12, N 1. -P. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Mann J. K., Ndung’u T. HIV-1 vaccine immunogen design strategies. Virology Journal, 2015, vol. 12, no. 1, pp. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0Identification of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth / J. Huang [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 45, N 5. - P. 1108-1121. https://doi.org/10.10167j.immuni.2016.10.027Huang J., Kang B. H., Ishida E., Zhou T., Griesman T., Sheng Z., Wu F., Doria-Rose N. A., Zhang B., McKee K., O’Dell S., Chuang G. Y., Druz A., Georgiev I. S., Schramm C. A., Zheng A., Joyce M. G., Asokan M., Ransier A., Darko S., Migueles S. A., Bailer R. T., Louder M. K., Alam S. M., Parks R., Kelsoe G., Von Holle T., Haynes B. F., Douek D. C., Hirsch V., Seaman M. S., Shapiro L., Mascola J. R., K wong P. D., Connors M. Identification of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved nearpan neutralization breadth. Immunity, 2016, vol. 45, no. 5, pp. 1108-1121. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.027Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. - 2019. - Т. 63, № 4. -С. 445-456. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Kornoushenko Yu. V., Huang J., Jiang S., Tuzikov A. V. Virtual screening and identification of potential HIV-1 inhibitors based on the cross-reactive neutralizing antibody N6. Doklady Natsional’noi akademii nauk Belarusi = Doklady of the National Academy of Sciences of Belarus, 2019, vol. 63, no. 4, pp. 445-456 (in Russian). https://doi.org/10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 / A. Alhossary [et al.] // Bioinformatics. - 2015. -Vol. 31, N 13. - P. 2214-2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082Alhossary A., Handoko S. D., Mu Y., Kwoh C. K. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2. Bioinformatics, 2015, vol. 31, no. 13, pp. 2214-2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082AMBER 16 / D. A. Case [et al.]. - San Francisco, 2016.Case D. A., Betz R. M., Cerutti D. S., Cheatham T. E., Darden T. A., Duke R. E., Giese T. J., Gohlke H., Goetz A. W., Homeyer N., Izadi S., Janowski P., Kaus J., Kovalenko A., Lee T. S., LeGrand S., Li P., Lin C., Luchko T., Luo R., Madej B., Mermelstein D., Merz K. M., Monard G., Nguyen H., Nguyen H. T., Omelyan I., Onufriev A., Roe D. R., Roitberg A., Sagui C., Simmerling C. L., Botello-Smith W. M., Swails J., Walker R. C., Wang J., Wolf R. M., Wu X., Xiao L., Kollman P. A. AMBER 2016. San Francisco, 2016.Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. Kwong [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 393, N 6686. - P. 648-659. https://doi.org/10.1038/31405Kwong P. D., Wyatt R., Robinson J., Sweet R. W., Sodroski J., Hendrickson W. A. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Nature, 1998, vol. 393, no. 6686, pp. 648-659. https://doi.org/10.1038/31405Identification of individual human-immunodeficiency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding / U. Olshevsky [et al.] // Virol. - 1990. - Vol. 64, N 12. - P. 5701-5707.Olshevsky U., Helseth E., Furman C., Li J., Haseltine W., Sodroski J. Identification of individual human-immunodeficiency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding. Journal of Virology. 1990, vol. 64, no. 12, pp. 5701-5707.Liu, Y. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis / Y. Liu, A. Schon, E. Freire // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 81, N 1. - P. 72-78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075Liu Y., Schon A., Freire E. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis. Chemical Biology and Drug Design, 2013, vol. 81, no. 1, pp. 72-78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist / J. R. Courter [et al.] // Acc. Chem. Res. - 2014. - Vol. 47, N 4. - P. 1228-1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735Courter J. R., Madani N., Sodroski J., Schon A., Freire E., Kwong P. D., Hendrickson W. A., Chaiken I. M., LaLonde J. M., Smith A. B. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist. Accounts of Chemical Research, 2014, vol. 47, no. 4, pp. 1228-1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction / D. G. Myszka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. -Vol. 97, N 16. - P. 9026-9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026Myszka D. G., Sweet R. W., Hensley P., Brigham-Burke M., Kwong P. D., Hendrickson W. A., Wyatt R., Sodroski J., Doyle M. L. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, vol. 97, no. 16, pp. 9026-9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026

The authors declare that there are no conflicts of interest present.