danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2020-64-1-28-35dan-850Research ArticleФИЗИКАPHYSICSМетод определения скрытых параметров синаптической передачи на основе данных ингибиторного анализаMethod of synaptic transmission hidden parameters evaluation based on inhibition analysis dataГлецевичМ. А.HliatsevichM. A.

Глецевич Марина Александровна - старший преподаватель.

Пр. Независимости, 4, 220030, Минск

Hliatsevich Maryna A. - Senior lecture.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

gletsevich.marina@gmail.comБулайП. М.BulaiP. M.

Булай Павел Михайлович - кандидат физико-математических наук, доцент, научный сотрудник.

Пр. Независимости, 4, 220030, Минск

Bulai Pavel M. - Ph. D. (Physics and Mathematics), Associate professor, Researcher.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

bulaypm@bsu.byПитликТ. Н.PitlikТ. N.

Питлик Тарас Николаевич - кандидат биологических наук, научный сотрудник.

Пр. Независимости, 4, 220030, Минск

Pitlik Taras N. - Ph. D. (Biology), Researcher.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

taras.pitlik@gmail.comДенисовА. А.DenisovA. A.

Денисов Андрей Анатольевич - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией.

Пр. Независимости, 4, 220030, Минск

Denisov Andrey A. - Ph. D. (Biology), Head of the Laboratory.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

an.denisov@gmail.comПашкевичС. Г.PashkevichS. G.

Пашкевич Светлана Георгиевна - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией.

Ул. Академическая, 28, 220072, Минск

Pashkevich Svetlana G. - Ph. D. (Biology), Head of the Laboratory.

28, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

skypasht@mail.ruЧеренкевичС. Н.CherenkevichS. N.

Черенкевич Сергей Николаевич - академик, доктор биологических наук, профессор.

Cherenkevich Sergey N. - Academician, D. Sc. (Biology), Professor.

4, Nezavisimosti Ave., 220030, Minsk

cherenkevich@bsu.byБелорусский государственный университетBelarusian State UniversityИнститут физиологии, Национальная академия наук БеларусиInstitute of Physiology, National Academy of Sciences of Belarus2020190320206412835Copyright © Глецевич М.А., Булай П.М., Питлик Т.Н., Денисов А.А., Пашкевич С.Г., Черенкевич С.Н., 20202020Глецевич М.А., Булай П.М., Питлик Т.Н., Денисов А.А., Пашкевич С.Г., Черенкевич С.Н.Hliatsevich M.A., Bulai P.M., Pitlik Т.N., Denisov A.A., Pashkevich S.G., Cherenkevich S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/850

Математическое описание передачи сигнала в синапсах открывает широкие перспективы в изучении деятельности головного мозга, позволяя собрать результаты многочисленных экспериментальных исследований в единую модель. Существенные затруднения при таком подходе возникают вследствие не только многоэтапности синаптической передачи, но и отсутствия точных численных характеристик динамики многих ее участников.

Цель работы - разработать метод определения параметров синаптической передачи, недоступных для прямого измерения (скрытых параметров), и апробировать его в процессе изучения динамики основных этапов данного процесса в нейронных сетях гиппокампа.

Предлагаемый в данной работе метод основан на построении детерминистической модели, описывающей генерацию полевого возбуждающего постсинаптического потенциала в условиях действия ингибиторов (цилнидипина, 1.2-  бис(2-аминофенокси) этан- N,N,N′,N′ тетрауксусной кислоты тетракис(ацетоксиметилового эфира), 6-циано-7-ни-трокиноксалин-2,3-диона), и параметрической идентификации данной модели на зарегистрированных с помощью микроэлектродной техники полевых возбуждающих постсинаптических потенциалах в срезах гиппокампа крысы. Параметрическая идентификация проводилась путем минимизации отклонения моделируемого сигнала от экспериментально зарегистрированного. Для минимизации целевой функции использовали генетический алгоритм.

В результате проведенного исследования было показано, что параметрическая идентификация модели позволяет с высокой степенью соответствия воспроизводить формирование полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов и оказываемое на них действие ингибиторов. Установлены численные значения одиннадцати скрытых параметров синаптической передачи. С помощью данных значений получены временные зависимости содержания ключевых участников синаптической передачи: ионов Ca2+ в пресинаптическом окончании, SNARE-комплексов, синаптических везикул в различных состояниях, глутамата в синаптической щели, доли открытых каналов АМРА-рецепторов на постсинаптической мембране. Таким образом, предложен метод, который целесообразно использовать для определения скрытых параметров различных типов синаптических контактов в головном мозге млекопитающих.

Nowadays neuroscience strongly demands application of the mathematical methods for description of many neurophysiological and neurochemical processes among which the synaptic transmission outstands. One of the main problems in synaptic transmission modelling is the lack of the accurate values of dynamic parameters of biomolecules and complexes taking part in this process.

The goal of this study is to elaborate the method for evaluation of synaptic transmission parameters that cannot be measured directly (so-called hidden parameters) and apply its results for investigation of the main stages of synaptic transmission in neuronets of hippocampus.

The method is based on the parametric identification of the synaptic transmission deterministic model, which includes equations for description of inhibitors action on the main biochemical participants. We used three inhibitors: cilnidipine, 1.2-        bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid tetrakis(acetoxymethyl ester) (BAPTA-AM), 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX). The parametric identification was performed by minimization of deviation of modeled field excitatory postsynaptic potential from those measured in rat hippocampus slices with microelectrode technique when inhibitors were applied.

The results of the parametric identification of proposed model show that the model can adequately describe the generation of field excitatory postsynaptic potentials and their inhibition. The elaborated method afforded to evaluate the numerical meanings of eleven synaptic transmission hidden parameters. Using these parameters we have modelled the key synaptic transmission stages and got the time courses of the main biochemical participants: calcium ions in presynaptic bouton, SNARE complexes, synaptic vesicles in different states, glutamate in the synaptic cleft and open channels of AMPA receptor on the postsynaptic membrane. Thus, we propose method of hidden parameters evaluation that can be applied for different synaptic contacts in the brain of mammalians.

синаптическая передачаскрытые параметрыпараметрическая идентификациягиппокампполевой возбуждающий постсинаптический потенциалsynaptic transmissionhidden parametershippocampusparametric identificationfield excitatory postsynaptic potentialsReferencesDesign of Deterministic Model of Signal Transduction between Neuronal Cells / M. A. Hliatsevich [et al.] // Mathematical modelling and analysis. - 2015. - Vol. 20, N 1. - P. 76-93. https://doi.org/10.3846/13926292.2015.1002823Hliatsevich M. A., Bulai P. M., Pitlik T. N., Denisov A. A., Cherenkevich S. N. Design of Deterministic Model of Signal Transduction between Neuronal Cells. Mathematical Modelling and Analysis, 2015, vol. 20, no. 1, pp. 76-93. https://doi.org/10.3846/13926292.2015.1002823Регуляция синаптической передачи в гиппокампе пероксидом водорода при изменении температуры и степени оксигенации / Т. Н. Питлик [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. - 2010. - Т. 54, № 2. - С. 103-107.Pitlik T. N., Bulai P. M., Denisov A. A., Cherenkevich S. N., Kulchitsky V. A. Hydrogen peroxide regulation of synaptic transmission in hippocampus during change of temperature and oxygenation degree. Doklady Natsional’noi akademii nauk Belarusi = Doklady of the National Academy of Sciences of Belarus, 2010, vol. 54, no. 2, pp. 103-107 (in Russian).Hennig, M. H. Modelling Synaptic Transmission [Electronic resource] / M. H. Hennig // ANC, Informatics, University of Edinburgh. - Edinburgh, 2008. - Mode of access: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/summary?doi=10.1.1.460.7474. -Date of access: 11.09.2019.Hennig M. H. Modelling Synaptic Transmission. ANC, Informatics, University of Edinburgh, 2008. Available at: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/summary?doi=10.1.1.460.7474 (accessed 11 September 2019).Blockade of N-type Ca2+ current by cilnidipine (FRC-8653) in acutely dissociated rat sympathetic neurons / H. Uneya-ma [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1997. - Vol. 122, N 1. - P. 37-42. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701342Uneyama H., Takahara A., Dohmoto H., Yoshimoto R., Inoue K., Akaike N. Blockade of N-type Ca2+ current by cil-nidipine (FRC-8653) in acutely dissociated rat sympathetic neurones. British Journal of Pharmacology, 1997, vol. 122, no. 1, pp. 37-42. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701342Gurney, A. M. Use of Chelators and Photoactivatable Caged Compounds to Manipulate Cytosolic Calcium / A. M. Gurney, S. E. Bates // Methods in Neuroscience: Measurement and Manipulation of Intracellular Ions / ed. J. Kraicer, J. Dixon. -1995. - Vol. 27, Part 7. - P. 123-152. https://doi.org/10.1016/s1043-9471(06)80010-8Gurney A. M., Bates S. E. Use of Chelators and Photoactivatable Caged Compounds to Manipulate Cytosolic Calcium. Kraicer J., Dixon J. (eds.) Methods in Neuroscience: Measurement and Manipulation of Intracellular Ions, 1995, vol. 27, Part 7, pp. 123-152. https://doi.org/10.1016/s1043-9471(06)80010-8Benveniste, M. Structure-activity analysis of binding kinetics for NMDA receptor competitive antagonists: the influence of conformational restriction / M. Benveniste, M. L. Mayer // British Journal of Pharmacology. - 1991. - Vol. 104, N 1. -P. 207-221. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1991.tb12409.xBenveniste M., Mayer M. L. Structure-activity analysis of binding kinetics for NMDA receptor competitive antagonists: the influence of conformational restriction. British Journal of Pharmacology, 1991, vol. 104, no. 1, pp. 207-221. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1991.tb12409.xMcCall, J. Genetic algorithms for modelling and optimization / J. McCall // Journal of Computational and Applied Mathematics. - 2005. - Vol. 184, N 1. - P. 205-222. https://doi.org/10.1016/j.cam.2004.07.034McCall J. Genetic algorithms for modelling and optimization. Journal of Computational and Applied Mathematics, 2005, vol. 184, no. 1, pp. 205-222. https://doi.org/10.1016/j.cam.2004.07.034An introduction to statistical learning / G. James [et al.]. - 8th ed. - New York, 2017. - 440 p.James G., Witten D., Hastie T., Tibshirani R. An introduction to statistical learning. 8th ed., New York, 2017. 440 p.Scott, R. Main determinants of presynaptic Ca2+ dynamics at individual mossy fiber - CA3 pyramidal cell synapses / R. Scott, D. Rusakov // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, N 26. - P. 7071-7081. https://doi.org/10.1523/jneuros-ci.0946-06.2006Scott R., Rusakov D. Main determinants of presynaptic Ca2+ dynamics at individual mossy fiber - CA3 pyramidal cell synapses. Journal of Neuroscience, 2006, vol. 26, no. 26, pp. 7071-7081. https://doi.org/10.1523/jneurosci.0946-06.2006Lin, K. Dynamics of volume-averaged intracellular Ca2+ in a rat CNS nerve terminal during single and repetitive voltage-clamp depolarizations / K. Lin, H. Taschenberger, E. Neher // Journal of Physiology. - 2017. - Vol. 595, N 10. -P. 3219-3236. https://doi.org/10.1113/jp272773Lin K., Taschenberger H., Neher E. Dynamics of volume-averaged intracellular Ca2+ in a rat CNS nerve terminal during single and repetitive voltage-clamp depolarizations. Journal of Physiology, 2017, vol. 595, no. 10, pp. 3219-3236. https://doi.org/10.1113/jp272773 https://doi.org/10.1113/jp272773

The authors declare that there are no conflicts of interest present.