danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2020-64-2-209-216dan-872Research ArticleМЕДИЦИНАMEDICINEХарактерные особенности спектров HLA-аллелей классов I и II у пациентов с различными клиническими формами ювенильного идиопатического артрита в Республике БеларусьCharacteristic spectra of class I and II HLA-alleles in patients with different clinical forms of juvenile idiopathic arthritis in the Republic of BelarusЯцкивА. А.YatskiuH. A.

Яцкив Анна Андреевна – науч. сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Yatskiu Hanna A. – Researcher.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

a.yatskiv@igc.byЗлотниковаМ. В.ZlotnikovaM. V.

Злотникова Мария Владимировна – канд. мед. наук, заведующий лабораторией.

Долгиновский тракт, 160, 220053, Минск

Zlotnikova Maryia V. – Ph. D. (Medicine), Head of the Laboratory.

160, Dolginovskiy tract, 220053, Minsk

typing@blood.byСукалоА. В.SukaloA. V.

Сукало Александр Васильевич – академик, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск

Sukalo Alexandr V. – Academician, D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department.

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk

kafedra.pediatria1@yandex.byГончароваР. И.GoncharovaR. I.

Гончарова Роза Иосифовна – д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Goncharova Roza I. – D. Sc. (Biology), Professor, Head of the Laboratory.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

R.Goncharova@igc.byИнститут генетики и цитологии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusРеспубликанский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологийRepublican Scientific and Practical Center of Transfusiology and Medical BiotechnologyБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202017052020642209216Copyright © Яцкив А.А., Злотникова М.В., Сукало А.В., Гончарова Р.И., 20202020Яцкив А.А., Злотникова М.В., Сукало А.В., Гончарова Р.И.Yatskiu H.A., Zlotnikova M.V., Sukalo A.V., Goncharova R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/872

Гены главного комплекса гистосовместимости HLA играют существенную роль в генетической предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту (ЮИА) и определяют до 18 % риска развития заболевания. Учитывая гипервариабельность генов HLA и специфичность их аллельных спектров в зависимости от популяции, представляло интерес провести HLA-типирование пациентов с ЮИА, проживающих на территории Республики Беларусь, для установления аллелей, ассоциированных с отдельными клиническими формами заболевания. В работе с помощью высопроизводительного секвенирования нового поколения (Illumina) для 48 детей с системным и олигоартикулярным подтипами ЮИА и контрольной группы (n = 24) был определен спектр HLA-аллелей по 11 локусам (HLA-A, B, C, DPA1, DPB1, DQA1, DQB1, DRB1/3/4/5). Установлено, что аллели HLA-DQB1*04:02:01 (OR 5,88 [1,20–28,72], p = 0,026), HLA-DRB1*08:01:01 (OR 3,94 [1,01–15,39], p = 0,07) и гаплотип DR8 (OR 3,95 [1,34–11,63], p = 0,006) ассоциированы с риском возникновения олигоартикулярного ЮИА. Выявлены аллели, снижающие риск развития системной формы заболевания (HLA-DRB1*03:01, OR 0,11 [0,01–0,88], p = 0,03), либо оказывающие протективный эффект по отношению к обеим рассматриваемым формам ЮИА (DQA1*05:01:01 (OR 0,08 [0,009–0,65], p = 0,007 и OR 0,16 [0,03–0,79], p = 0,026) и DQB1*02:01:01 OR 0,09 [0,01–0,83], p = 0,01 и OR 0,20 [0,04–1,00], p = 0,046 для системного и олигоартикулярного ЮИА соответственно). Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что в формировании различных клинических форм ЮИА задействованы различные HLA-паттерны.

The genes of the major histocompatibility complex (HLA) play a significant role in the genetic predisposition to juvenile idiopathic arthritis (JIA) and determine up to 18 % of disease risk. This work was aimed to reveal associations of the HLA characteristic pattern with two clinically different forms of JIA in the Belarusian population. 24 patients diagnosed with systemic JIA, 24 patients with oligoarticular JIA and 24 healthy controls were included into the study. High-throughput HLA typing for 11 loci was performed using TruSight HLA v2 Sequencing Panel (Illumina) on the MiSeq system. DQB1*04:02:01 (p = 0.026; OR 5.88 [1.20–28.72]), DRB1*08:01:01 (p = 0.07; OR 3.94 [1.01–15.39]) and DR8-haplotype (p = 0.006; OR 3.95 [1.34–11.63]) frequencies were significantly higher in patients with oligoarthritis but not systemic JIA when compared with controls. While DQA1*05:01:01 and DQB1*02:01:01 alleles showed a protective effect against both systemic (p = 0.007, OR 0.08 [0.009–0.65]; p = 0.01, OR 0.09 [0.01–0.83]) and oliarticular JIA (p = 0.026, OR 0.16 [0.03–0.79]; p = 0.046, OR 0.2 [0.04–1.00], the negative association of the DRB1*03:01 allele was revealed only for systemic JIA (p = 0.03, OR 0.11 [0.01–0.88]). Thus, the obtained results suggest that different HLA-patterns are involved into the formation of various JIA subtypes.

ювенильный идиопатический артритглавный комплекс гистосовместимостигенетический полиморфизмjuvenile idiopathic arthritisMajor Histocompatibility Complexgenetic polymorphismРабота выполнена в рамках задания 6.4 С-Г НТП Союзного государства «ДНК-идентификация».The study was performed within the framework of task 6.4 С-G Scientific and Technical Program of the Union State “DNA identification”.ReferencesInternational League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. – 2004. – Vol. 31, N 2. – P. 390–392.Petty R. E., Southwood T. R., Manners P., Baum J., Glass D. N., Goldenberg J., He X., Maldonado-Cocco J., Orozco-Alcala J., Prieur A. M., Suarez-Almazor M. E., Woo P. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. Journal of Rheumatology, 2004, vol. 31, no. 2, pp. 390–392.The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease / T. Shiina [et al.] // J. Hum. Genet. – 2009. – Vol. 54. – P. 15–39.Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J. K. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. Journal of Human Genetics, 2009, vol. 54, no. 1, pp. 15–39. https://doi.org/10.1038/jhg.2008.5The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases / V. Matzaraki [et al.] // Genome Biology. – 2017. – Vol. 18, N 1. – Art. 76. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1207-1Matzaraki V., Kumar V., Wijmenga C., Zhernakova A. The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases. Genome Biology, 2017, vol. 18, no. 1, art. 76. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1207-1Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new sus-ceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Nat. Genet. – 2013. – Vol. 45, N 6. – P. 664–669. https://doi.org/10.1038/ng.2614Hinks A., Cobb J., Marion M. C., Prahalad S., Sudman M., Bowes J., Martin P., Comeau M. E., Sajuthi S., Andrews R. [et al.]. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nature Genetics, 2013, vol. 45, no. 6, pp. 664–669. https://doi.org/10.1038/ng.2614HLA [Electronic Resource] // SNPedia. – Mode of access: https://www.snpedia.com/index.php/HLA. – Date of access: 03.02.2020.HLA. SNPedia. Available at: https://www.snpedia.com/index.php/HLA (accessed 03 Fabruary 2020).Allele Frequency Net Database [Electronic Resource]. – Mode of access: http://www.allelefrequencies.net/default.asp. – Date of access: 03.02.2020.Allele Frequency Net Database. Available at: http://www.allelefrequencies.net/default.asp (accessed 03 Fabruary 2020).Частота HLA-DRB1 аллелей и генотипов у пациентов с АЦЦП-позитивным вариантом ревматоидного артрита и их родственников 1-й и 2-й степеней родства / Е. А. Аксенова [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2016. – Т. 20. – С. 55–60.Aksyonova E. A., Martusevich N. A., Sergeichik O. V., Mitkovskaya N. P. The frequency of HLA-DRB1 alleles and genotypes in patients with ACCP antibody-positive rheumatoid arthritis and their nearest relatives. Molekulyarnaya i prik ladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics]. Minsk, 2016, vol. 20, pp. 55–60 (in Russian).Fine-mapping the MHC locus in juvenile idiopathic arthritis (JIA) reveals genetic heterogeneity corresponding to distinct adult inflammatory arthritic diseases / A. Hinks [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2017. – Vol. 76, N 4. – P. 765–772. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210025Hinks A., Bowes J., Cobb J., Ainsworth H. C., Marion M. C., Comeau M. E., Sudman M., Han B., Becker M. L. et al. Fine-mapping the MHC locus in juvenile idiopathic arthritis (JIA) reveals genetic heterogeneity corresponding to distinct adult inflammatory arthritic diseases. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017, vol. 76, no. 4, pp. 765–772. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210025Juvenile idiopathic arthritis and HLA class I and class II interactions and age-at-onset effects / J. A. Hollenbach [et al.] // Arthritis Rheum. – 2010. – Vol. 62, N 6. – P. 1781–1791. https://doi.org/10.1002/art.27424Hollenbach J. A., Thompson S. D., Bugawan T. L., Ryan M., Sudman M., Marion M., Langefeld C. D., Thomson G., Erlich H. A., Glass D. N. Juvenile idiopathic arthritis and HLA class I and class II interactions and age-at-onset effects. Arthritis and Rheumatism, 2010, vol. 62, no. 6, pp. 1781–1791. https://doi.org/10.1002/art.27424HLA associations in a cohort of children with juvenile idiopathic arthritis with and without uveitis / S. T. Angeles-Han [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2015. – Vol. 56, N 10. – P. 6043–6048. https://doi.org/10.1167/iovs.15-17168Angeles-Han S. T., McCracken C., Yeh S., Jang S. R., Jenkins K., Cope S., Bohnsack J., Hersh A., Thompson S. D., Prahalad S. HLA Associations in a Cohort of Children With Juvenile Idiopathic Arthritis With and Without Uveitis. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2015, vol. 56, no. 10, pp. 6043–6048. https://doi.org/10.1167/iovs.15-17168Салугина, С. О. Функциональный статус и качество жизни взрослых больных ювенильным артритом при длительном течении заболевания / С. О. Салугина // Современная ревматология. – 2011. – Т. 5, № 1. – С. 33–39.Salugina S. O. Functional status and quality of life in adult patients with juvenile arthritis during the long-term course of disease. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology, 2011, vol. 5, no. 1, pp. 33–39 (in Russian).Prahalad, S. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad, D. N. Glass // Pediatr. Rheumatol. – 2008. – Vol. 6, N 1. – Art. 11. https://doi.org/10.1186/1546-0096-6-11Prahalad S., Glass D. N. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology Online Journal, 2008, vol. 6, no. 1, art. 11. https://doi.org/10.1186/1546-0096-6-11Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis–associated HLA alleles / K. J. Murray [et al.] // Arthritis & Rheumatism. – 1999. – Vol. 42, N 9. – P. 1843–1853. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199909)42:9%3C1843::aid-anr8%3E3.0.co;2-mMurray K. J., Moroldo M. B., Donnelly P., Prahalad S., Passo M. H., Giannini E. H., Glass D. N. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis-associated HLA alleles. Arthritis and Rheumatism, 1999, vol. 42, no. 9, pp. 1843–1853. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199909)42:9%3C1843::aid-anr8%3E3.0.co;2-mJuvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients / W. Thomson [et al.] // Rheumatology. – 2002. – Vol. 41, N 10. – P. 1183–1189. https://doi.org/10.1093/rheumatology/41.10.1183Thomson W., Barrett J. H., Donn R., Pepper L., Kennedy L. J., Ollier W. E. R., Silman A. J. S., Woo P., Southwood T. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. Rheumatology, 2002, vol. 41, no. 10, pp. 1183–1189. https://doi.org/10.1093/rheumatology/41.10.1183Predisposing and protective HLA-DR and -DQ alleles for rheumatoid arthritis in South African mixed-ancestry and Xhosa populations: research letter / J. Rousseau [et al.] // South African Journal of Science. – 2003. – Vol. 99, N 1. – Р. 89–91.Rousseau J., Glaser J., Pokorny L., Creemers P. C. Predisposing and protective HLA-DR and -DQ alleles for rheumatoid arthritis in South African mixed-ancestry and Xhosa populations: research letter. South African Journal of Science, 2003, vol. 99, no. 1, pp. 89–91.Simplifying genetic locus assignment of HLA-DRB genes / G. Andersson [et al.] // Immunology Today. – 1994. – Vol. 15, N 2. – P. 58–62. https://doi.org/10.1016/0167-5699(94)90134-1Andersson G., Andersson L., Larhammar D., Rask L., Sigurdardóttir S. Simplifying genetic locus assignment of HLA-DRB genes. Immunology Today, 1994, vol. 15, no. 2, pp. 58–62. https://doi.org/10.1016/0167-5699(94)90134-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.