danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2020-64-4-466-476dan-904Research ArticleМЕДИЦИНАMEDICINEИсследование биоэквивалентности лекарственных средств Флутриксан и НексаварBioequivalence study of the medicinal products Flutrixan and NexavarКалиниченкоЕ. Н.KalinichenkoE. N.

Калиниченко Елена Николаевна - член-корреспондент, доктор химических наук, заместитель директора.

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск.

Kalinichenko Elena N. - Corresponding Member, D. Sc. (Chemistry), Deputy Director, Institute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk.

kalinichenko@iboch.byПонтелееваИ. В.PonteleevaI. V.

Понтелеева Ирина Васильевна - кандидат биологических наук, руководитель группы.

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск.

Ponteleeva Irina V. - Ph. D. (Biology), Heid of the Group, Institute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk.

pharmacovigilance@iboch.byПрадунС. А.PradunS. A.

Прадун Светлана Александровна - заместитель директора.

а/г Лесной, 31, 223040, Минский район.

Pradun Svetlana A. - Deputy Director, National Anti-Doping Laboratory.

31, ag. Lesnoy, 223040, Minsk Region.

pradun@antidoping.byТрушкоВ. A.TrushkoV. A.

Трушко Вероника Анатольевна - химик.

а/г Лесной, 31, 223040, Минский район.

Trushko Veronika A. – Chemist, National Anti-Doping Laboratory.

31, ag. Lesnoy, 223040, Minsk Region.

va.trushko@antidoping.byБеляевС. А.BeliaevS. A.

Беляев Сергей Александрович - директор.

а/г Лесной, 31, 223040, Минский район.

Beliaev Sergej A. – Director, National Anti-Doping Laboratory.

31, ag. Lesnoy, 223040, Minsk Region.

beliaev@antidoping.byФедороваА. М.FedorovaA. M.

Федорова Александра Михайловна - младший научный сотрудник.

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск.

Fedorova Alexandra M. - Junior researcher, Institute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk.

fedorova_am@iboch.byЗиматкинаО. С.ZimatkinaO. S.

Зиматкина Ольга Сергеевна - кандидат медицинских наук, начальник отдела.

а/г Лесной, 31, 223040, Минский район.

Zimatkina Olga S. - Ph. D. (Medicine), Heid of the Depirtment, National Anti-Doping Laboratory.

31, ag. Lesnoy, 223040, Minsk Region.

o.zimatkina@antidoping.byТетерюковаА. Ю.TeteryukovaA. U.

Тетерюкова Анастасия Юрьевна - врач-терапевт.

а/г Лесной, 31, 223040, Минский район.

Teteryukova Anastasia Yu. - General Physician, National Anti-Doping Laboratory.

31, ag. Lesnoy, 223040, Minsk Region.

teteryukova.a@antidoping.byКонопличА. В.KonoplichA. V.

Коноплич Алена Викторовна - химик-фармацевт.

ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск.

Konoplich Alena V. - Pharmaceutical Chemist, Institute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus.

5/2, Kuprevich Str., 220141, Minsk.

alena.konoplich96@gmail.comИнститут биоорганической химии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Bioorganic Chemistry of the National Academy of Sciences of BelarusНациональная антидопинговая лабораторияNational Anti-Doping Laboratory, ag. Lesnoy202030082020644466476Copyright © Калиниченко Е.Н., Понтелеева И.В., Прадун С.А., Трушко В.A., Беляев С.А., Федорова А.М., Зиматкина О.С., Тетерюкова А.Ю., Коноплич А.В., 20202020Калиниченко Е.Н., Понтелеева И.В., Прадун С.А., Трушко В.A., Беляев С.А., Федорова А.М., Зиматкина О.С., Тетерюкова А.Ю., Коноплич А.В.Kalinichenko E.N., Ponteleeva I.V., Pradun S.A., Trushko V.A., Beliaev S.A., Fedorova A.M., Zimatkina O.S., Teteryukova A.U., Konoplich A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/904

Открытое рандомизированное перекрестное с репликативным дизайном (3 периода, 3 последовательности) биоэквивалентное исследование было проведено с целью оценки сравнительной биодоступности сорафенибсо-держащих лекарственных средств Флутриксан (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство Института биоорганической химии НАН Беларуси, Республика Беларусь) и Нексавар (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство Bayer Pharma AG, Германия) в условиях однократного приема дозы натощак у здоровых добровольцев. Показано, что для сравниваемых лекарственных средств выполняются все критерии, использованные для установления их биоэквивалентности. Отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров AUC0-72,T / AUC0-72,R и Cmax,T / Cmax,R и соответствующие 90 %-ные доверительные интервалы укладываются в допустимые границы интервала приемлемости (80,0-125,0 %). Оба лекарственных средства хорошо переносятся и имеют приемлемый профиль безопасности. С учетом этих данных можно заключить, что воспроизведенное лекарственное средство Флутриксан биоэквивалентно оригинальному лекарственному средству Нексавар.

А replicate designed open-label, randomized, crossover single-dose bioequivalence study using three periods and three sequences was conducted to assess the comparative bioavailability of the sorafenib-containing medicinal products Flutrixan (200 mg tablet, Institute of Bioorganic Chemistry of NAS of Belarus, Belarus) and Nexavar (200 mg tablet, Bayer Pharma AG, Germany), in healthy volunteers under fasting conditions. It was shown that all criteria used to assess the bioequivalence of compared medicinal products were fulfilled. The Test/Reference geometric mean ratios obtained for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-72 and the corresponding 90 % confidence intervals were within the acceptance range of 80.0-125.0 %. Both sorafenib products were well tolerated and had a favorable safety profile. Therefore, it can be concluded that the generic medicinal product Flutrixan is bioequivalent to the reference medicinal product Nexavar.

сорафениббиоэквивалентностьсравнительная биодоступностьвзаимозаменяемостьздоровые добровольцыВЭЖХ-МСплазма кровиsorafenibbioequivalencecomparative bioavailabilityinterchangeabilityhealthy volunteersLC-MSblood plasmaReferencesDiscovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer / S. Wilhelm [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - Vol. 5, N 10. - P. 835-844. https://doi.org/10.1038/nrd2130Wilhelm S., Cirter C., Lynch M., Lowinger T., Dumis J., Smith R. A., Schwartz B., Simantov R., Kelley S. Discovery and development of sorafenib: a multikanase inhibitor for treating cancer. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, no. 10, pp. 835-844. https://doi.org/10.1038/nrd2130Алексеев, Б. Я. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация / Б. Я. Алексеев, А. С. Калпинский // Онкоурология. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 16-23.Alekseyev B. Yi., Kalpinsky A. S. Sequential use of target agents and their combination in the treatment for metastatic renal cell carcinoma. Onkourologiya [Cancer Urology], 2010, vol. 6, no. 4, pp. 16-23 (in Russian).Жукова, Л. Г. Нексавар (сорафениб) - новые возможности терапии гепатоцеллюлярного рака печени / Л. Г. Жукова // Фарматека. - 2008. - № 18. - С. 46-50.Zhukova V. G. Nexavar (sorafenib) - new treatment options for hepatocellular carcinoma. Farmateka [Pharmateca], 2008, vol. 18, pp. 46-50 (in Russian).Матвеев, В. Б. Сорафениб - первый таргетный агент для лечения метастатического рака почки / В. Б. Матвеев, B. А. Черняев // Онкоурология. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 73-78. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-1-73-78Matveev V. B., Chernyaev V. A. Sorafenib is the first targeted agent to treat metastatic kidney cancer. Cancer Urology, 2015, vol. 11, no. 1, pp. 73-78 (in Russian). https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-1-73-78Муфазалов, Ф. Ф. Современное состояние проблемы лечения резистентного к радиоактивному йоду дифференцированного рака щитовидной железы и клинический случай длительного успешного лечения сорафенибом / Ф. Ф. Муфазалов, Н. С. Шарипова // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 3. - С. 24-33. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-3-24-33Mufizilov F. F., Sharipova N. S. Current status of differetiated radioactive iodine-resistant thyroid cancer: case report of successful long-term treatment with sorafenib. Zlokachestvennye opuholi [Malignant Tumours], 2015, no. 3, pp. 24-33 (in Russian). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-3-24-33Высоковариабельные лекарственные препараты - особенности исследования биоэквивалентности / Д. П. Ромодановский [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015. - № 4. – C. 5-10.Romodinovsky D. P., Eremenkova T. V., Dranitsyna M. A., Goryichev D. V., Niyazov R. R., Gavrishina E. V., Merkulov V. A. Highly variable medicines – specific aspects of bioequivalence studies. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin, 2015, vol. 4, pp. 5-10 (in Russian).Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles / P. Di Gion [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 50, N 9. - Р. 551-603. https://doi.org/10.2165/11593320-000000000-00000Di Gion P., Kinefendt F., Lindauer A., Scheffler M., Doroshyenko O., Fuhr U., Wolf J., Jiehde U. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles. Clinical Pharmacokinetics, 2011, vol. 50, no. 9, pp. 551-603. https://doi.org/10.2165/11593320-000000000-00000Population pharmacokinetic analysis of sorafenib in patients with solid tumours / J. Lokesh [et il.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 72, N 2. - Р. 294-305. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.03963.xJain L., Woo S., Gardner E. R., Dahut W. L., Kohn E. C., Kummar S., Mould D. R., Giaccone G., Yarchoan R., Venitz J., Figg W. D. Population pharmacokinetic analysis of sorafenib in patients with solid tumours. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011, vol. 72, no. 2, pp. 294-305. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.03963.xSummary of product characteristics. Nexavar (Bayer AG, Germany) [Electronic resource] / European Medicines Agency. - Mode of access: Access: https://www.emi.europi.eu/en/documents/product-informition/nexivir-epir-product-in-formition_en.pdf. - Date of access: 25.03.2020.Europein Medicines Agency. Summary of product characteristics. Nexavar (Bayer AG, Germany). Available it: https://www.emi.europi.eu/en/documents/product-informition/nexivir-epir-product-informition_en.pdf (accessed 25.03.2020).Государственная фармакопея Республики Беларусь: в 2 т. / под общ. ред. А. А. Шерякова. - Молодечно, 2012. -Т. 1: Общие методы контроля лекарственных средств. - 1220 с.Gosudarstvennaya farmakopeya Respubliki Belarus. Tom 1 [State Pharmacopoeia of the Republic of Belarus. Vol. 1]. Molodechno, 2012. 1220 p. (in Russian).Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP). EMA/618604/2008 Rev. 13: impl. 19.11.2015. - London, 2015. - 48 p.Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP). EMA/618604/2008 Rev. 13. London, 2015. 48 p.Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативно-правовых актов / Д. П. Ромодановский [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8, № 2. - C. 92-98. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98Romodanovsky D. P., Goryichev D. V., Solovieva A. P., Eremenko N. N. Principles of statistical evaluation of bio-equivalence studies in the context of current regulatory requirements and legal acts. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 2018, vol. 8, no. 2, pp. 92-98 (in Russian). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98Guidance on the Investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. - London, 2010. - 27 р.Guidance on the Investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. London, 2010. 27 р.Xu, Q. A. LC-MS in Drug Bioanalysis / Q. A. Xu, T. L. Midden. - New York, 2012. - 467 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3828-1Xu Q. A., Midden T. L. LC-MS in Drug Bioanalysis. New York, 2012. 467 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3828-1Scientific discussion. Nexavar / European Medicines Agency. - London, 2007. - P. 1-26.Scientific discussion. Nexavar. London, 2007. 26 p.Lick of effect of ketoconazole-mediated CYP3A inhibition on sorafenib clinical pharmacokinetics / C. Lathia [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 57, N 5. - P. 685-692. https://doi.org/10.1007/s00280-005-0068-6Lathia C., Lettieri J., Cihon F., Gallentine M., Radtke M., Sundaresan P. Lick of effect of ketoconazole-mediated CYP3A inhibition on sorafenib clinical pharmacokinetics. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2006, vol. 57, no. 5, pp. 685-692. https://doi.org/10.1007/s00280-005-0068-6

The authors declare that there are no conflicts of interest present.