danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2021-65-1-76-86dan-948Research ArticleБИОЛОГИЯBIOLOGYСвязь полиморфизма генов СОМТ, DRD2/ANKK1, MTHFR, MIR137, DNMT3B с клиническими проявлениями шизофрении в остром периоде и в состоянии ремиссииAssociation of СОМТ, DRD2/ANKK1, MTHFR, MIR 137, DNMT3B polymorphisms with the clinical features of schizophrenia patients in acute stage and remissionКондратенкоА. С.KandratsenkaH. S.

Кондратенко Анна Сергеевна – мл. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

 

Kandratsenka Hanna S. – Junior researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

amber070790@gmail.comДаниленкоН. Г.DanilenkoN. G.

Даниленко Нина Генусовна – канд. биол. наук, доцент, вед. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Danilenko Nina G. – Ph. D. (Biology), Assistant professor, Leading researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

ГолоенкоИ. М.HaylaenkaI. M.

Голоенко Инна Михайловна – канд. биол. наук, вед. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Haylaenka Innesa M. – Ph. D. (Biology), Leading researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

СкугаревскийО. А.SkugarevskyO. A.

Скугаревский Олег Алексеевич – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой; Вед. науч. сотрудник

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск; Долгиновский тракт, 152, 220053, Минск

Skugarevsky Oleg A. – D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department;    Leading researcher

83, Dzerzhinsky Ave., 220116, Minsk; 152, Dolginovsky Trakt, 220053, Minsk

МаршеВ.MarsheV.

Марше Виктория – научный сотрудник.  университета Торонто

Торонто, Канада

Marshe Victoria – Researcher

Toronto, Canada 

Victoria.Marshe@camh.caКеннедиД. Л.KennedyJ. L.

Кеннеди Джеймс Л. – д-р мед. наук, профессор. Глава отделения. 

Торонто, Канада

Kennedy James L. – D. Sc. (Medicine), Professor. Head of Molecular Science

Toronto, Canada 

jim.kennedy@camh.caДавыденкоО. Г.DavydenkoO. G.

Давыденко Олег Георгиевич – член-корреспондент, д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Davydenko Oleg G. – Corresponding Member, D. Sc. (Biology), Professor, Head of the Laboratory

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Science of BelarusБелорусский государственный медицинский университет; Республиканский научно-практический центр психического здоровьяBelarusian State Medical University; Republican Scientific and Practical Center for Mental HealthЦентр психического здоровья; Торонто университетCentre for Addiction and Mental Health; Institute of Medical Science of the University of Toronto2021240220216517686Copyright © Кондратенко А.С., Даниленко Н.Г., Голоенко И.М., Скугаревский О.А., Марше В., Кеннеди Д.Л., Давыденко О.Г., 20212021Кондратенко А.С., Даниленко Н.Г., Голоенко И.М., Скугаревский О.А., Марше В., Кеннеди Д.Л., Давыденко О.Г.Kandratsenka H.S., Danilenko N.G., Haylaenka I.M., Skugarevsky O.A., Marshe V., Kennedy J.L., Davydenko O.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/948

По современным представлениям, пациент, страдающий шизофренией, является, как правило, носителем одной или нескольких редких аллелей с высоким эффектом и ряда распространенных аллелей с малыми эффектами. Совместное действие генетических факторов реализуется определенными нейробиологическими путями, которые порождают спектр нейрофизиологических нарушений, наблюдаемых при шизофрении. В ходе исследования была проанализирована связь полиморфных сайтов MIR137 rs1625579, DRD2/ANKK1 rs1800497, MTHFR rs1801133, DNMT3B rs2424913, СОМТ rs4680 с риском возникновения шизофрении среди белорусов, степенью выраженности симптомов по шкале PANSS в остром периоде и в фазе ремиссии, когнитивными нарушениями и динамикой изменения симптоматической картины пациентов с шизофренией в период поддерживающей терапии антипсихотиками. Согласно полученным результатам, генотип A/AСОМТ rs4680 (р = 0,008) и генотип С/С MTHFR rs1801133 (р = 0,02) являются факторами риска развития шизофрении среди мужчин белорусской популяции. Выявлены множественные связи исследуемых локусов с различными видами симптомов и когнитивными параметрами. T-аллель MTHFR rs1801133 связан с риском формирования психотических симптомов (р = 0,02). Сочетание генотипа C/C (DNMT3B rs2424913) и G-аллеля (COMT rs4680) связано со значимыми различиями в уровне негативных симптомов между пациентами мужского и женского пола (p = 0,00009). Наиболее выражена связь локуса СОМТ rs4680 (р < 0,05) и комбинации локусов СОМТ rs4680 + DRD2/ANKK1 rs1800497 (р = 0,005) с когнитивными параметрами (оценка по Висконсинскому тесту сортировки карточек – ВТСК), а также комбинации локусов MTHFR rs1801133 + DNMT3B rs24 24913 (р = 0,006) с параметром теста Струпа. Также обнаружено, что пациенты с G-аллелем MIR137 rs1625579 демонстрируют более благоприятную динамику изменения негативной симптоматики (F = 2,2, p = 0,03) в сравнении с Т/Тгомозиготами. Обнаружены достоверные различия в траектории изменения негативной (F = 2,2, p = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (F = 4,3, p = 0,0001) в период терапии между пациентами мужского и женского пола в зависимости от количества минорных аллелей по исследуемым полиморфным вариантам.

Updated view of genetic features of schizophrenia based on rare SNPs/CNVs with a huge influence on a disease and common SNPs with a small effect of each allele is presented. Altogether these genetic factors are acting to create neuropathophysiological disturbances observed in schizophrenia. Association of five polymorphisms MIR137 rs1625579, DRD2/ANKK1 rs1800497, MTHFR rs1801133, DNMT3B rs2424913, СОМТ rs4680 with the risk of schizophrenia in the Belarusian population, the level of symptoms of schizophrenia patients assessed by PANSS in the acute stage and remission, cognitive impairments, and treatment trajectory of schizophrenia patients during antipsychotic treatment were analyzed. The A/A-genotype of СОМТ rs4680 (р = 0.008) and the С/С-genotype of MTHFR rs1801133 (р = 0.02) are associated with the risk of schizophrenia among Belarusians. The T-allele of MTHFR rs1801133 is a risk factor of positive symptoms (р = 0.02). Combining the C/C-genotype (DNMT3B rs2424913) and the G-allele (COMT rs4680) is associated with a significant difference in negative symptoms level between men and women. The polymorphism of СОМТ rs4680 (р < 0.05) and the combination of СОМТ rs4680 + DRD2/ANKK1 rs1800497 (р = 0.005) as well as MTHFR rs1801133 + DNMT3B rs2424913 (р = 0.006) are related to the cognitive parameters measured by the WCST and Stroop test respectively. Schizophrenia patients who are the G-allele carriers of MIR137 rs1625579 demonstrated a more favorable negative symptom trajectory in comparison to Т/Тhomozygotes (F = 2.2, p = 0.03). The trajectory of negative symptoms (F = 2.2, p = 0.03) and general psychopathological symptoms (F = 4.3, p = 0.0001) is different between men and women under antipsychotic treatment. These differences are associated with a minor amount of alleles of MIR137 rs1625579, DRD2/ANKK1 rs1800497, MTHFR rs1801133 polymorphic sites.

шизофренияполиморфные аллели генов MIR137DNMT3BMTHFRCOMTDRD2/ANKK1PANSSфаза ремиссииострая фазакогнитивное функционированиеподдерживающая антипсихотическая терапияschizophreniaMIR137DNMT3BMTHFRCOMTDRD2/ANKK1PANSSacute stageremissioncognitive functioningmaintaining antipsychotic treatmentReferencesДиагностика и лечение шизофрении: клин. рекомендации [Электронный ресурс] / Рос. о-во психиатров. – М.: [б. и.], 2014. – Режим доступа: https://rokpb.ru/doc/Klin_rek/Shizofr.pdf. – Дата доступа: 12.01.2021.Diagnosis and treatment of schizophrenia: clinical guidelines. Available at: https://rokpb.ru/doc/Klin_rek/Shizofr.pdf (accessed 12 January 2021) (in Russian).Роль генов дофаминовых рецепторов в клиническом полиморфизме шизофрении, ответе на фармакотерапию и антипсихотик-индуцированных побочных эффектах / Д. З. Османова [и др.] // Науч. обозрение. Биол. науки. – 2018. – № 5. – С. 22–27.Osmanova D. Z., Tiguntsev V. V., Mikhalitskaia E. V., Pozhidaev I. V., Vyalova N. M., Stegniy V. N. The role of dopamine receptor genes in clinical polymorphism of schizophrenia, response to pharmacotherapy and antipsyhotic-induced side effects. Nauchnoe obozrenie. Biologicheskie nauki = Scientific Review. Biological science, 2018, no. 5, pp. 22–27 (in Russian).Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization / K. L. Davis [et al.] // Amer. J. of Psychiatry. – 1991. – Vol. 148, N 11. – P. 1474–1486. https://doi.org/10.1176/ajp.148.11.1474Davis K. L., Kahn R. S., Ko G., Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. American Journal of Psychiatry, 1991, vol. 148, no. 11, pp. 1474–1486. https://doi.org/10.1176/ajp.148.11.1474Impact of DRD2/ANKK1 and COMT polymorphisms on attention and cognitive functions in schizophrenia / I. Nkam [et al.] // PLoS One. – 2017. – Vol. 12, N 1. – P. 147–170. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170147Nkam I., Ramoz N., Breton F., Mallet J., Gorwood P., Dubertret C. Impact of DRD2/ANKK1 and COMT Polymorphisms on Attentionand Cognitive Functions in Schizophrenia. PLoSONE, 2017, vol. 12, no. 1, pp. 147–170. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170147Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism and clinical response to antipsychotic treatment in schizophrenia and schizo-affective disorder patients: a meta-analysis [Electronic resource] / E. Huang [et al.] // Intern. J. of Neuropsychopharmacology. – 2016. – Vol. 19, N 5. – P. pyv132. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv132Huang E., Clement C. Z., Lisoway A., Maciukiewicz M., Felsky D., Tiwari K. A., Bishop R. J., Ikeda M., Molero P., Ortuno F., Porcelli S., Samochowiec J., Mierzejewski P., Gao S., Crespo-Facorro B., Pelayo-Terán M. J., Kaur H., Kukreti R., Meltzer Y. H., Lieberman A. J., Potkin G. S., Müller J. D., Kennedy L. J. Catechol-O-Methyltransferase Val158Met Polymorphism and Clinical Response to Antipsychotic Treatment in Schizophrenia and Schizo-Affective Disorder Patients: a Meta-Analysis. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2016, vol. 19, no. 5, pyv132. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv132Harrison, P. J. Catechol-O-methyltransferase (COMT): a gene contributing to sex differences in brain function, and to sexual dimorphism in the predisposition to psychiatric disorders / P. J. Harrison, E. M. Tunbridge // Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 33, N 13. – P. 3037–3045. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301543Harrison P. J., Tunbridge E. M. Catechol-O-methyltransferase (COMT): a gene contributing to sex differences in brain function, and to sexual dimorphism in the predisposition to psychiatric disorders. Neuropsychopharmacology, 2008, vol. 33, no. 13, pp. 3037–3045. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301543Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders: influence on the severity of psychotic symptoms and on the response to neuroleptic treatment / P. Molero [et al.] // Pharmacogenomics J. – 2007. – Vol. 7, N 6. – P. 418–426. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500441Molero P., Ortuño F., Zalacain M., Patiño-García A. Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders: influence on the severity of psychotic symptoms and on the response to neuroleptic treatment. Pharmacogenomics Journal, 2007, vol. 7, no. 6, pp. 418–426. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500441The role of a catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met genetic polymorphism in schizophrenia: a systematic review and updated meta-analysis on 32,816 subjects / T. B. González-Castro [et al.] // Neuromolecular Medicine. – 2016. – Vol. 18, N 2. – P. 216–231. https://doi.org/10.1007/s12017-016-8392-zGonzález-Castro T. B., Hernández-Díaz Y., Juárez-Rojop I. E., López-Narváez M. L., Tovilla-Zárate C. A., Fresan A. The Role of a Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Genetic Polymorphism in Schizophrenia: A Systematic Review and Updated Meta-analysis on 32,816 Subjects. Neuromolecular Medicine, 2016, vol. 18, no. 2, pp. 216–231. https://doi.org/10.1007/s12017-016-8392-zDNMT3B promoter polymorphisms and risk of late onset Alzheimer’s disease / F. Coppedè [et al.] // Current Alzheimer Research. – 2012. – Vol. 9, N 5. – P. 550–554. https://doi.org/10.2174/156720512800618062Coppede F., Zitarosa M.-T., Migheli F., Gerfo A. L., Bagnoli S., Dardano A., Nacmias B., Mancuso M., Monzani F., Siciliano G., Sorbi S., Migliore L. DNMT3B promoter polymorphisms and risk of late onset Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research, 2012, vol. 9, no. 5, pp. 550–554. https://doi.org/10.2174/156720512800618062Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: an updated meta-analysis / U. Yadav [et al.] // Asian J. of Psychiatry. – 2016. – Vol. 20. – P. 41–51. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2016.02.002Yadav U., Kumar P., Gupta S., Rai V. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: an updated meta-analysis. Asian Journal of Psychiatry, 2016, vol. 20, pp. 41–51. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2016.02.002Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci // Nature. – 2014. – Vol. 511, N 7510. – P. 421–427. https://doi.org/10.1038/nature13595Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature, 2014, vol. 511, no. 7510, pp. 421–427. https://doi.org/10.1038/nature13595MIR137 gene and target gene CACNA1C of miR-137 contribute to schizophrenia susceptibility in Han Chinese / F. Guan [et al.] // Schizophrenia Research. – 2014. – Vol. 152, N 1. – P. 97–104. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.11.004Guan F., Zhang B., Yan T., Li L., Liu F., Li T., Feng Z., Zhang B., Liu X., Li S. MIR137 gene and target gene CACNA1C of miR-137 contribute to schizophrenia susceptibility in Han Chinese. Schizophrenia Research, 2014, vol. 152, no. 1, pp. 97–104. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.11.004A GWAS SNP for schizophrenia is linked to the internal MIR137 promoter and supports differential allele-specific expression / A. Warburton [et al.] // Schizophrenia Bull. – 2016. – Vol. 42, N 4. – P. 1003–1008. https://doi.org/10.1093/schbul/sbv144Warburton A., Breen G., Bubb V. J., Quinn J. P. A GWAS SNP for Schizophrenia is Linked to the Internal MIR137 Promoter and Supports Differential Allele-Specific Expression. Schizophrenia Bulletin, 2016, vol. 42, no. 4, pp. 1003–1008. https://doi.org/10.1093/schbul/sbv144The impact of MIR137 on dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in healthy subjects / B. Liu [et al.] // Neuropsychopharmacology. – 2014. – Vol. 39, N 9. – P. 2153–2160. https://doi.org/10.1038/npp.2014.63Liu B., Zhang X., Hou B., Li J., Qiu C., Qin W., Yu C., Jiang T. The impact of MIR137 on dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in healthy subjects. Neuropsychopharmacology, 2014, vol. 39, no. 9, pp. 2153–2160. https://doi.org/10.1038/npp.2014.63

The authors declare that there are no conflicts of interest present.