danДоклады Национальной академии наук БеларусиDoklady of the National Academy of Sciences of Belarus1561-83232524-2431The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8323-2021-65-4-466-473dan-994Research ArticleМЕДИЦИНАMEDICINEПолиморфные варианты протеасомных генов PSMA3 и PSMA6 у детей с суставным синдромом и ювенильным идиопатическим артритомPolymorphic variants of proteasomal genes PSMA3 and PSMA6 in children with articular syndrome and juvenile idiopathic arthritisБакутенкоИ. Ю.BakutenkoI. Y.

Бакутенко Иван Юрьевич – мл. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Bakutenko Ivan Y. – Junior researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk 

i.bakutenko@igc.byГаврильчикИ. Д.HaurylchykI. D.

Гаврильчик Ирена Дмитриевна – мл. науч. сотрудник

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Haurylchyk Irena D. – Junior researcher

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk 

i.hileuskaya@igc.byСечкоЕ. В.SechkoE. V.

Сечко Елена Владимировна – врач-кардиолог

ул. Нарочанская, 17, 220020, Минск

Sechko Elena V. – Cardiologist

17, Narochanskaya Str., 220020, Minsk 

elena_sechko@mail.ruЧичкоА. М.TchitchkoA. M.

Чичко Алексей Михайлович – канд. мед. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск

Tchitchko Alexei M. – Ph. D. (Medicine), Associate рrofessor

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk 

tchitko@tut.byСукалоА. В.SukaloA. V.

Сукало Александр Васильевич – академик, д-р мед

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск

Sukalo Alexander V. – Academician, D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk 

kafedra.pediatria1@yandex.ruРябоконьН. И.RyabokonN. I.

Рябоконь Надежда Ивановна – канд. биол. наук, заведующий лабораторией

ул. Академическая, 27, 220072, Минск

Ryabokon Nadezhda I. – Ph. D. (Biology), Head of the Laboratory

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk 

n.ryabokon@igc.byИнститут генетики и цитологии Национальной академии наук БеларусиInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusВторая городская детская клиническая больницаSecond City Children’s Clinical HospitalБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202102092021654466473Copyright © Бакутенко И.Ю., Гаврильчик И.Д., Сечко Е.В., Чичко А.М., Сукало А.В., Рябоконь Н.И., 20212021Бакутенко И.Ю., Гаврильчик И.Д., Сечко Е.В., Чичко А.М., Сукало А.В., Рябоконь Н.И.Bakutenko I.Y., Haurylchyk I.D., Sechko E.V., Tchitchko A.M., Sukalo A.V., Ryabokon N.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://doklady.belnauka.by/jour/article/view/994

Проведен сравнительный анализ частоты встречаемости полиморфных вариантов по трем локусам протеасомных генов PSMA3 (rs2348071) и PSMA6 (rs2277460 и rs1048990) в группах пациентов в возрасте от 1 до 16 лет с аутоиммунным ревматическим заболеванием ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА; n = 199), с суставным синдромом при заболеваниях не аутоиммунной этиологии (n = 229) и в группе клинического контроля без аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний (n = 379). Для генотипирования использованы методы аллель-специфичной ПЦР, ПЦР–ПДРФ и ПЦР в реальном времени. Установлено, что генотип CG и аллель G полиморфизма rs10489990 (соответственно OR = 1,93; 95 % CI 1,29-2,90; p = 0,002 и OR = 1,51; 95 % CI 1,11-2,04; p = 0,008), а также генотип АА полиморфизма rs2348071 (OR = 1,89; 95 % CI 1,02–3,49; p = 0,044) ассоциированы с риском развития ЮИА, но не суставным синдромом. Установленные рисковые для ЮИА генотипы могут свидетельствовать о вовлеченности генов PSMA3 и PSMA6 в развитие аутоиммунной реакции, что в комплексе с другими рисковыми ДНК-маркерами может быть предложено для оценки генетической предрасположенности к ЮИА. Также выявлено, что частоты рисковых для ЮИА генотипов и аллелей в группе пациентов с суставным синдромом в целом занимают промежуточное положение между ЮИА и контролем, что может указывать на повышенный риск возникновения ЮИА у части пациентов с суставным синдромом.

A comparative analysis of three single nucleotide variations of the proteasomal genes PSMA3 (rs2348071) and PSMA6 (rs2277460 and rs1048990) was carried out in the groups of children from 1 to 16 years old with the autoimmune rheumatic disease - juvenile idiopathic arthritis (JIA; n = 199), with articular syndrome of non-autoimmune etiology (n = 229) and in the clinical control group with neither autoimmune nor chronic inflammatory diseases (n = 379). PCR, PCR–RFLP and real-time PCR were used for genotyping. It was found that the CG genotype and G allele of rs10489990 polymorphism (OR = = 1.93; 95 % CI 1.29-2.90; p = 0.002 and OR = 1.51; 95 % CI 1.11-2.04; p = 0.008 respectively), as well as the AA genotype of rs2348071 polymorphism (OR = 1.89; 95 % CI 1.02–3.49; p = 0.044) are associated with the JIA susceptibility, but not with articular syndrome. The established JIA risk genotypes may indicate the involvement of PSMA3 and PSMA6 genes in the development of an autoimmune reaction. In combination with other risk DNA markers, they can be proposed to assess a genetic predisposition to JIA. It was also revealed that the frequencies of risk genotypes and alleles for JIA in the group of patients with articular syndrome as a whole occupy an intermediate position between JIA and control group frequencies. This may indicate an increased JIA risk in some patients with articular syndrome.

протеасомные геныPSMA3PSMA6суставной синдромювенильный идиопатический артритаутоиммунные заболеванияproteasomal genesPSMA3PSMA6articular syndromejuvenile idiopathic arthritisautoimmunityРабота выполнена в рамках задания 6.4 «Молекулярно-генетическая оценка риска аутоиммунных заболеваний» НТП Союзного государства «ДНКидентификация» (2017–2021 гг.). Авторы выражают благодарность лаборантам и процедурным медсестрам, принимавшим участие в выполнении работы, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярных основ стабильности генома Института генетики и цитологии НАН Беларуси, участвующим в формировании коллекций образцов ДНК, используемых в данной работе.The work was carried out under the auspices of the Scientific and Technical Program of the Union State “DNA identification” (2017–2021). The authors are grateful to the medical personnel who took part in the work, as well as to all employees of the Laboratory of Molecular Basics of Genome Stability, the Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus who participated in the formation of DNA collections.ReferencesФедоров, Е. С. Протеасомные болезни – новый раздел аутовоспалительной патологии / Е. С. Федоров // Современная ревматология. – 2013. – Т. 7, № 4. – С. 38–46. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2013-2437Fedorov E. S. Proteasomal diseases are a new branch of autoinflammatory pathology. Modern Rheumatology Journal, 2013, vol. 7, no. 4, pp. 38–46 (in Russian). https://doi.org/10.14412/1996-7012-2013-2437Gomes, A. V. Genetics of proteasome diseases / A. V. Gomes // Scientifica. – 2013. – Vol. 2013. – P. 1–30. https://doi.org/10.1155/2013/637629Gomes A. V. Genetics of proteasome diseases. Scientifica, 2013, vol. 2013, pp. 1–30. https://doi.org/10.1155/2013/637629Juvenile idiopathic arthritis subtype- and sex-specific associations with genetic variants in the PSMA6/PSMC6/PSMA3 gene cluster / T. Sjakste [et al.] // Pediat. Neonat. – 2014. – Vol. 55, N 5. – P. 393–403. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2014.01.007Sjakste T., Paramonova N., Rumba-Rozenfelde I., Trapina I., Sugoka O., Sjakste N. Juvenile idiopathic arthritis subtype- and sex-specific associations with genetic variants in the PSMA6/PSMC6/PSMA3 gene cluster. Pediatrics and Neonatology, 2014, vol. 55, no. 5, pp. 393–403. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2014.01.007Genetic variations in the PSMA3, PSMA6 and PSMC6 genes are associated with type 1 diabetes in Latvians and with expression level of number of UPS-related and T1DM-susceptible genes in HapMap individuals / T. Sjakste [et al.] // Mol. Genet. Genomics. – 2016. – Vol. 291, N 2. – P. 891–903. https://doi.org/10.1007/s00438-015-1153-0Sjakste T., Paramonova N., Osina K., Dokane K., Sokolovska J., Sjakste N. Genetic variations in the PSMA3, PSMA6 and PSMC6 genes are associated with type 1 diabetes in Latvians and with expression level of number of UPS-related and T1DM-susceptible genes in HapMap individuals. Molecular Genetics and Genomics, 2016, vol. 291, no. 2, pp. 891–903. https://doi.org/10.1007/s00438-015-1153-0Полиморфные варианты генов PSMA6 и PSMC6 как факторы предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту в белорусской популяции / И. Ю. Бакутенко [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2019. – Т. 27. – С. 39–45.Bakutenko I. Y., Hileuskaya I. D., Nikitchenko N. V., Sechko E. V., Tchitchko A. M., Batyan G. M., Sukalo A. V., Ryabokon N. I. Polymorphic variants of PSMA6 and PSMC6 genes as predisposition factors for juvenile idiopathic arthritis in Belarusian population. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics]. Minsk, 2019, vol. 27, pp. 39–45 (in Russian).Polymorphism of proteasomal genes can be a risk factor for systemic autoimmune diseases in children / I. Y. Bakutenko [et al.] // Journal of Pediatric Genetics. – 2021. – Vol. 10, N 2. – P. 98–104. https://doi.org/10.1055/s-0040-1714697Bakutenko I. Y., Hileuskaya I. D., Nikitchenko N. V., Sechko E. V., Tchitchko A. M., Batyan G. M., Sukalo A. V., Ryabokon N. I. Polymorphism of proteasomal genes can be a risk factor for systemic autoimmune diseases in children. Journal of Pediatric Genetics, 2021, vol. 10, no. 2, pp. 98–104. https://doi.org/10.1055/s-0040-1714697Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review / S. Thierry [et al.] // Joint Bone Spine. – 2014. – Vol. 81, N 2. – P. 112–117. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.09.003Thierry S., Fautrel B., Lemelle I., Guillemin F. Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. Joint Bone Spine, 2014, vol. 81, no. 2, pp. 112–117. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.09.003Мазуров, В. И. Дифференциальная диагностика при остром суставном синдроме / В. И. Мазуров, А. М. Лила, А. С. Повзун // Вестн. Северо-Западного гос. мед. ун-та им. И. И. Мечникова. – 2012. – Т. 4, № 3. – С. 87–98.Mazurov V. I., Lila A. M., Povzun A. S. Differential diagnosis in acute junction syndrome. Vestnik Severo-Zapadnogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta imeni I. I. Mechnikova [Herald of North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov], 2012, vol. 4, no. 3, pp. 87–98 (in Russian).Савво, В. М. Суставной синдром (артропатии) у детей в практике семейного врача / В. М. Савво // Медицина неотложных состояний. – 2006. – № 3(4). – С. 104–107.Savvo V. М. Articular syndrome (arthropathy) in children in the practice of a family doctor. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy [Emergency medicine], 2006, no. 3(4), pp. 104–107 (in Russian).Kammerl, I. E. Proteasome function shapes innate and adaptive immune responses / I. E. Kammerl, S. Meiners // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2016. – Vol. 311, N 2. – P. 328–336. https://doi.org/10.1152/ajplung.00156.2016Kammerl I. E., Meiners S. Proteasome function shapes innate and adaptive immune responses. American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology, 2016, vol. 311, no. 2, pp. 328–336. https://doi.org/10.1152/ajplung.00156.2016A functional SNP in PSMA6 confers risk of myocardial infarction in the Japanese population / K. Ozaki [et al.] // Nat. Genet. – 2006. – Vol. 38, N 8. – P. 921–925. https://doi.org/10.1038/ng1846Ozaki K., Sato H., Iida A., Mizuno H., Nakamura T., Miyamoto Y., Takahashi A., Tsunoda T., Ikegawa S., Kamatani N., Hori M., Nakamura Y., Tanaka T. A functional SNP in PSMA6 confers risk of myocardial infarction in the Japanese population. Nature Genetics, 2006, vol. 38, no. 8, pp. 921–925. https://doi.org/10.1038/ng1846Chen, Z. J. Ubiquitin signalling in the NF-kappaB pathway / Z. J. Chen // Nat. Cell Biol. – 2005. – Vol. 7, N 8. – P. 758–765. https://doi.org/10.1038/ncb0805-758Chen Z. J. Ubiquitin signalling in the NF-kappaB pathway. Nature Cell Biology, 2005, vol. 7, no. 8, pp. 758–765. https://doi.org/10.1038/ncb0805-758NF-κB signaling in inflammation / T. Liu [et al.] // Signal Transduct. Target Ther. – 2017. – Vol. 2, N 1. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S. C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2017, vol. 2, no. 1. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23Elevated pre-activation basal level of nuclear NF-κB in native macrophages accelerates LPS-induced translocation of cytosolic NF-κB into the cell nucleus / A. V. Bagaev [et al.] // Scientific Reports. – 2019. – Vol. 9, N 1. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36052-5Bagaev A. V., Garaeva A. Y., Lebedeva E. S., Pichugin A. V., Ataullakhanov R. I., Ataullakhanov F. I. Elevated preactivation basal level of nuclear NF-κB in native macrophages accelerates LPS-induced translocation of cytosolic NF-κB into the cell nucleus. Scientific Reports, 2019, vol. 9, no. 1. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36052-5Proteomic analysis of the 20S proteasome (PSMA3)-interacting proteins reveals a functional link between the proteasome and mRNA metabolism / O. A. Fedorova [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2011. – Vol. 416, N 3–4. – P. 258–265. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.10.126Fedorova O. A., Moiseeva T. N., Nikiforov A. A., Tsimokha A. S., Livinskaya V. A., Hodson M., Bottrill A., Evteeva I. N., Ermolayeva J. B., Kuznetzova I. M., Turoverov K. K., Eperon I., Barlev N. A. Proteomic analysis of the 20S proteasome (PSMA3)-interacting proteins reveals a functional link between the proteasome and mRNA metabolism. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2011, vol. 416, no. 3–4, pp. 258–265. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.10.126

The authors declare that there are no conflicts of interest present.