Фосфатидацилгидролаза как фактор вирулентности условно-патогенных микроорганизмов в реакциях гидролиза липоконъюгатов

Впервые в качестве субстратов фосфатидацилгидролазы (фосфолипазы типа А) в реакциях фосфолиполиза исследованы фосфатидильные производные ряда нуклеозидов. Предложен и изучен новый пусковой механизм, инициирующий гибель патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (клеток Staphylococcus aureus и Candida spp.), за счет их вирулентности, обеспечиваемой в том числе активностью собственных фосфолипаз типа А, под действием лекарственных форм антибиотиков (на основе ковалентно и нековалентно модифицированных липоконъюгатов) пуринового (неларабин, азотистое основание гуанин) и пиримидинового (бривудин, азотистое основание урацил) ряда, обладающих бактерицидным действием. В части устойчивости новых лекарственных форм к деструкции в пищеварительном тракте показано, что липоконъюгат бривудина наиболее подвержен гидролизу с участием панкреатической фосфолипазы А2, а липоконъюгат на основе неларабина отличается более высокой стабильностью к фосфолиполизу. Установлено, что поскольку скорость гидролиза липоконъюгатов неларабина и бривудина фосфолипазой А культуральной жидкости Candida sake и Staphylococcus aureus соответственно в 1,7 и 2 раза выше, чем фосфатидилхолина, они могут служить основой для создания биоцидсодержащих наноконтейнеров и облегчать за счет повышенной гидролизуемости доступность действующего вещества.

1. Pakbin, B. Virulence factors of enteric pathogenic Escherichia coli: a review / B. Pakbin, W. M. Brück, J. W. A. Rossen // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22, N 18. – Art. 9922. https://doi.org/10.3390/ijms22189922

2. Dennis, E. A. Allosteric regulation by membranes and hydrophobic subsites in phospholipase A2 enzymes determine their substrate specificity / E. A. Dennis // Journal of Biological Chemistry. – 2022. – Vol. 28, N 5. – Art. 101873. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101873

3. Bacterial sphingomyelinases and phospholipases as virulence factors / M. Flores-Díaz, L. Monturiol-Gross, C. Naylor [et al.] // Microbiology and Molecular Biology Reviews. – 2016. – Vol. 80, N 3. – P. 597–628. https://doi.org/10.1128/mmbr.00082-15

4. Thomson, J. M. Nucleoside analogues as antibacterial agents / J. M. Thomson, I. L. Lamont // Frontiers in Microbiology. – 2019. – Vol. 10. – Art. 952. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00952

5. Zhuang, J. Recent development of pyrimidine-containing antimicrobial agents / J. Zhuang, S. Ma // ChemMedChem. – 2020. – Vol. 15, N 20. – P. 1875–1886. https://doi.org/10.1002/cmdc.202000378

6. Antibiotic resistance and nanotechnology: A narrative review / X. Zhu, Q. Tang , X. Zhou, M. R. Momeni // Microbial Pathogenesis. – 2024. – Vol. 193. – Art. 106741. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2024.106741

7. Anion exchange resins in phosphate form as versatile carriers for the reactions catalyzed by nucleoside phosphorylases / J. N. Artsemyeva, E. A. Remeeva, T. N. Buravskaya [et al.] // Beilstein Journal of Organic Chemistry. – 2020. – Vol. 16. – P. 2607–2622. https://doi.org/10.3762/bjoc.16.212

8. Therapeutic effect of bromvinyldeoxyuridine and several nucleotides during experimental herpetic infection / S. S. Marennikova, G. R. Matsevich, E. V. Chekunova [et al.] // Acta Virologica. – 1984. – Vol. 28, N 6. – Art 522. PMID: 6152132.

9. Бергельсон, Л. Д. Препаративная биохимия липидов / Л. Д. Бергельсон, Э. В. Дятловицкая, Ю. Г. Молотковский. – М., 1981.

10. Vaskovsky, V. E. A universal reagent for phospholipid analysis / V. E. Vaskovsky, E. Y. Kostetsky, J. M. Vasendin // Journal of Chromatography. – 1975. – Vol. 114, N 1. – P. 129–141. https://doi.org/10.1016/s0021-9673(00)85249-8

11. Сизенцов, А. Н. Методы определения антибиотикопродуктивности и антибиотикорезистентности / А. Н. Сизенцов. – Оренбург, 2009. – 107 с.

12. Mikhailopulo, I. A. New trends in nucleoside biotechnology / I. A. Mikhailopulo, А. I. Miroshnikov // ActaNaturae. – 2010. – Vol. 52, N 2. – P. 36–58. https://doi.org/10.32607/20758251-2010-2-2-36-58

13. Yates, M. K. The evolution of antiviral nucleoside analogues: A review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold / M. K. Yates, K. L. Seley-Radtke // Antiviral Research. – 2019. – Vol. 162. – P. 5–21. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.11.016

14. Feng, J. Y. Addressing the selectivity and toxicity of antiviral nucleosides / J. Y. Feng // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. – 2018. – Vol. 26. – Art. 2040206618758524. https://doi.org/10.1177/2040206618758524

15. Литвинко, Н. М. Ингибирование фосфолипазы А2 производными виразола / Н. М. Литвинко // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2021. – Т. 65, № 3. – С. 309–319. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2021-65-3-309-319

16. Sofosbuvir-based treatment for HCV: a safe option in patients undergoing hemodialysis / A. Salim, M. O. Farooq, F. U. A. Mengal, K. Malik // Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan. – 2020. – Vol. 30, N 11. – P. 1230–1231. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2020.11.1230

17. Shimony, Sh. Nelarabine: when and how to use in the treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia / Sh. Shimony, D. J. DeAngelo, M. R. Luskin // Blood Advances. – 2024. – Vol. 8, N 1. – P. 23–36. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010303

18. Литвинко, Н. М. Роль пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов и их производных в реакциях, катализируемых панкреатической фосфолипазой А2 / Н. М. Литвинко // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусi. Серыя хiмічных навук. – 2021. – Т. 58, № 1. – С. 105–128. https://doi.org/10.29235/1561-8331-2022-58-1-105-128

19. Герловский, Д. О. Активация пролекарств, сконструированных на основе фосфолипидов, в составе различных наночастиц / Д. О. Герловский, В. А. Расич, Н. М. Литвинко // Новости медико-биологических наук. – 2023. – № 3. – С. 25–26.

20. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R. A. Cordeiro, C. E. C. Teixeira, R. S. N. Brihante [et al.] // Medical Mycology. – 2013. – Vol. 51, N 1. – P. 53–59. https://doi.org/10.3109/13693786.2012.692489