Связь полиморфизма генов СОМТ, DRD2/ANKK1, MTHFR, MIR137, DNMT3B с клиническими проявлениями шизофрении в остром периоде и в состоянии ремиссии

По современным представлениям, пациент, страдающий шизофренией, является, как правило, носителем одной или нескольких редких аллелей с высоким эффектом и ряда распространенных аллелей с малыми эффектами. Совместное действие генетических факторов реализуется определенными нейробиологическими путями, которые порождают спектр нейрофизиологических нарушений, наблюдаемых при шизофрении. В ходе исследования была проанализирована связь полиморфных сайтов MIR137 rs1625579, DRD2/ANKK1 rs1800497, MTHFR rs1801133, DNMT3B rs2424913, СОМТ rs4680 с риском возникновения шизофрении среди белорусов, степенью выраженности симптомов по шкале PANSS в остром периоде и в фазе ремиссии, когнитивными нарушениями и динамикой изменения симптоматической картины пациентов с шизофренией в период поддерживающей терапии антипсихотиками. Согласно полученным результатам, генотип A/AСОМТ rs4680 (р = 0,008) и генотип С/С MTHFR rs1801133 (р = 0,02) являются факторами риска развития шизофрении среди мужчин белорусской популяции. Выявлены множественные связи исследуемых локусов с различными видами симптомов и когнитивными параметрами. T-аллель MTHFR rs1801133 связан с риском формирования психотических симптомов (р = 0,02). Сочетание генотипа C/C (DNMT3B rs2424913) и G-аллеля (COMT rs4680) связано со значимыми различиями в уровне негативных симптомов между пациентами мужского и женского пола (p = 0,00009). Наиболее выражена связь локуса СОМТ rs4680 (р < 0,05) и комбинации локусов СОМТ rs4680 + DRD2/ANKK1 rs1800497 (р = 0,005) с когнитивными параметрами (оценка по Висконсинскому тесту сортировки карточек – ВТСК), а также комбинации локусов MTHFR rs1801133 + DNMT3B rs24 24913 (р = 0,006) с параметром теста Струпа. Также обнаружено, что пациенты с G-аллелем MIR137 rs1625579 демонстрируют более благоприятную динамику изменения негативной симптоматики (F = 2,2, p = 0,03) в сравнении с Т/Тгомозиготами. Обнаружены достоверные различия в траектории изменения негативной (F = 2,2, p = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (F = 4,3, p = 0,0001) в период терапии между пациентами мужского и женского пола в зависимости от количества минорных аллелей по исследуемым полиморфным вариантам.

шизофрения, полиморфные аллели генов MIR137, DNMT3B, MTHFR, COMT, DRD2/ANKK1, PANSS, фаза ремиссии, острая фаза, когнитивное функционирование, поддерживающая антипсихотическая терапия

1. Диагностика и лечение шизофрении: клин. рекомендации [Электронный ресурс] / Рос. о-во психиатров. – М.: [б. и.], 2014. – Режим доступа: https://rokpb.ru/doc/Klin_rek/Shizofr.pdf. – Дата доступа: 12.01.2021.

2. Роль генов дофаминовых рецепторов в клиническом полиморфизме шизофрении, ответе на фармакотерапию и антипсихотик-индуцированных побочных эффектах / Д. З. Османова [и др.] // Науч. обозрение. Биол. науки. – 2018. – № 5. – С. 22–27.

3. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization / K. L. Davis [et al.] // Amer. J. of Psychiatry. – 1991. – Vol. 148, N 11. – P. 1474–1486. https://doi.org/10.1176/ajp.148.11.1474

4. Impact of DRD2/ANKK1 and COMT polymorphisms on attention and cognitive functions in schizophrenia / I. Nkam [et al.] // PLoS One. – 2017. – Vol. 12, N 1. – P. 147–170. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170147

5. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism and clinical response to antipsychotic treatment in schizophrenia and schizo-affective disorder patients: a meta-analysis [Electronic resource] / E. Huang [et al.] // Intern. J. of Neuropsychopharmacology. – 2016. – Vol. 19, N 5. – P. pyv132. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv132

6. Harrison, P. J. Catechol-O-methyltransferase (COMT): a gene contributing to sex differences in brain function, and to sexual dimorphism in the predisposition to psychiatric disorders / P. J. Harrison, E. M. Tunbridge // Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 33, N 13. – P. 3037–3045. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301543

7. Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders: influence on the severity of psychotic symptoms and on the response to neuroleptic treatment / P. Molero [et al.] // Pharmacogenomics J. – 2007. – Vol. 7, N 6. – P. 418–426. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500441

8. The role of a catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met genetic polymorphism in schizophrenia: a systematic review and updated meta-analysis on 32,816 subjects / T. B. González-Castro [et al.] // Neuromolecular Medicine. – 2016. – Vol. 18, N 2. – P. 216–231. https://doi.org/10.1007/s12017-016-8392-z

9. DNMT3B promoter polymorphisms and risk of late onset Alzheimer’s disease / F. Coppedè [et al.] // Current Alzheimer Research. – 2012. – Vol. 9, N 5. – P. 550–554. https://doi.org/10.2174/156720512800618062

10. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: an updated meta-analysis / U. Yadav [et al.] // Asian J. of Psychiatry. – 2016. – Vol. 20. – P. 41–51. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2016.02.002

11. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci // Nature. – 2014. – Vol. 511, N 7510. – P. 421–427. https://doi.org/10.1038/nature13595

12. MIR137 gene and target gene CACNA1C of miR-137 contribute to schizophrenia susceptibility in Han Chinese / F. Guan [et al.] // Schizophrenia Research. – 2014. – Vol. 152, N 1. – P. 97–104. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.11.004

13. A GWAS SNP for schizophrenia is linked to the internal MIR137 promoter and supports differential allele-specific expression / A. Warburton [et al.] // Schizophrenia Bull. – 2016. – Vol. 42, N 4. – P. 1003–1008. https://doi.org/10.1093/schbul/sbv144

14. The impact of MIR137 on dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in healthy subjects / B. Liu [et al.] // Neuropsychopharmacology. – 2014. – Vol. 39, N 9. – P. 2153–2160. https://doi.org/10.1038/npp.2014.63