ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ЭНЗИМАТИЧЕСКИЙ ГИДРОЛИЗ ДИАЦИЛГЛИЦЕРОФОСФАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУДАРАБИНА

Установлено, что в результате внутрижелудочного введения 1,2- и 1,3-диацилглицерофосфатных производных флударабина крысам Вистар и аутбредным мышам наблюдается пролонгированное выделение и более длительная циркуляция нуклеозида в системном кровотоке животных, чем после введения эквимолярных количеств флударабина фосфата. Изученные фосфолипидные производные могут рассматриваться в качестве пероральных пролекарств флударабина. Показано, что оральная биодоступность флударабина из его 1,2-димиристоилглицерофосфатного производного у животных близка к его оральной биодоступности из эквимолярного количества флударабина фосфата. На основании данных, полученных в модельных экспериментах in vitro, можно предположить, что флударабин может выделяться из полученных пролекарств под действием ферментов, принадлежащих к семействам фосфолипаз А и Д, а также фосфодиэстераз.

флударабин, диацилглицерофосфаты, пролекарства, биодоступность, конъюгаты, энзиматиче¬ский гидролиз, фармакокинетика

1. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases / L. P. Jordheim [et al.] // Nat. Rev. Drug. g. Discov. – 2013. – Vol. 12, N 6. – P. 447–464.

2. Chun, H. G. Fludarabine phosphate: a synthetic purine antimetabolite with significant activity against lymphoid malignancies / H. G. Chun, B. Leyland-Jones, B. D. Cheson // J. Clin. Oncol. – 1991. – Vol. 9, N 1. – P. 175–188.

3. Shea, R. G. Synthesis, hybridization properties and antiviral activity of lipid-oligodeoxynucleotide conjugates / R. G. Shea, J. C. Marsters, N. Bischofberger // Nucleic Acids Res. – 1990. – Vol. 18, N 13. – P. 3777–3783.

4. Nucleoside conjugates. 15. Synthesis and biological activity of anti-HIV nucleoside conjugates of ether and thioether phospholipids / C. I. Hong [et al.] // J. Med. Chem. – 1996. – Vol. 39, N 9. – P. 1771–1777.

5. Cellular metabolism in lymphocytes of a novel thioether-phospholipid-AZT conjugate with anti-HIV-1 activity / G. L. Kucera [et al.] // Antiviral Res. – 2001. – Vol. 50, N 2. – P. 129–137.

6. Hostetler, K. Y. Phosphatidylazidothymidine. Mechanism of antiretroviral action in CEM cells / K. Y. Hostetler, D. A. Carson, D. D. Richman // J. Biol. Chem. – 1991. – Vol. 266, N 18. – P. 11714–11717.

7. Lipid conjugates of antiretroviral agents. I. Azidothymidine-monophosphate-diglyceride: anti-HIV activity, physical properties, and interaction with plasma proteins / J. M. Steim [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1990. – Vol. 171, N 1. – P. 451–457.

8. Synthesis and antiproliferative potency of 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine phospholipid adducts / H. Brachwitz [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 1999. – Vol. 7, N 6. – P. 1195–1200.

9. Phospholipid derivatives of cladribine and fludarabine: synthesis and biological properties / I. Tsybulskaya [et al.] // Bioorg. g. Med. Chem. – 2015. – Vol. 23, N 13. – P. 3287–3296.

10. Discrimination between the regioisomeric 1,2- and 1,3-diacylglycerophosphocholines by phospholipases / J. Mansfeld [et al.] // Chem. Phys. Lipids. – 2011. – Vol. 164, N 3. – P. 196–204.

11. Synthesis of Phospholipid-Ribavirin Conjugates / I. A. Oleynikova [et al.] // Helv. Chim. Acta. – 2013. – Vol. 96, N 3. – P. 463–472.

12. de l’Europe, C. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes: [Strasbourg, 18.III.1986]. 1986: Conseil de l’Europe Section des publications.

13. Lee-Ham, D. Y. Pharmacology review: oral fludarabine phosphate / D. Y. Lee-Ham // Center for drug ealuation and research 2008. Application number 22–273.

14. Yang, S. F. Transphosphatidylation by phospholipase D / S. F. Yang, S. Freer, A. A. Benson // J. Biol. Chem. – 1967. – Vol. 242, N 3. – P. 477–484.

15. Haftendorn, R. Activity of phospholipase C in two-phase systems / R. Haftendorn, R. Ulbrich-Hofmann // Anal. Biochem. – 2002. – Vol. 306, N 1. – P. 144–147.