Ингибирование фосфолипазы А2 производными виразола
https://doi.org/10.29235/1561-8323-2021-65-3-309-319
Аннотация
Изучена кинетика гидролиза фосфатидилхолина (ФХ) под действием панкреатической фосфолипазы А2 IB (КФ 3.1.1.4, ФЛА2) в присутствии липофильного производного виразола – 1-(3-(трет–бутилдиметилсиланилокси)-4-гидрокси-5-(((4-метоксифенил)дифенилметокси)метил) тетрагидрофуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (Виразол2ЗГ), обладающего противовирусным действием. Количественно охарактеризованы обе стадии фосфолиполиза: связывания фермента (Ks) с поверхностью раздела фаз «липид–вода» и непосредственно каталитический акт (Km) с определением максимальной скорости реакции (Vmax). Обнаружено, что Виразол2ЗГ в концентрации 0,5 мкмоль/мл не влияет на величину Ks; напротив, константа Михаэлиса, Km, возрастает в 1,8 раза наряду с постоянством параметра Vmax. На основании постоянства величин Ks можно предполагать отсутствие в условиях данного эксперимента торможения распада комплекса фермент–мицелла в присутствии эффектора. Кинетические параметры реакции (увеличение величины Km и неизменность Vmax в присутствии Виразол2ЗГ) свидетельствуют в пользу умеренного конкурентного ингибирования панкреатической ФЛА2, Ki = 65 мМ, что указывает на возможность поиска биологической активности антипанкреатитного действия в ряду про-лекарств (pro-drugs) нуклеозидной природы.
Об авторе
Н. М. Литвинко
Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси
Беларусь
Беларусь
Литвинко Наталья Михайловна – д-р хим наук, доцент, заведующая лабораторией
ул. Купревича, 5/2, 220141, Минск, Республика Беларусь
Список литературы
1. Murakami, M. Novel functions of phospholipase A2s: Overview / M. Murakami // BBA – Molecular and Cell Biology of Lipids. – 2019. – Vol. 1864, N 6. – P. 763–765. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2019.02.005
2. Tappia, P. S. Phospholipases in Health and Disease / P. S. Tappia, N. S. Dhalla. – New York, 2014. – 410 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0464-8
3. Small-molecule inhibitors as potential therapeutics and as tools to understand the role of phospholipases A2 / A. Nikolaou [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. – 2019. – Vol. 1864, N 6. – P. 941–956. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2018.08.009
4. Synthesis of new secretory phospholipase A2-inhibitory indole containing isoxazole derivatives as anti-inflammatory and anticancer agents / S. R. Pedada // Eur. J. Med. Chem. – 2016. – Vol. 112. – P. 289–297. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.02.025
5. Discovery of AZD2716: a novel secreted phospholipase A2 (sPLA2) inhibitor for the treatment of coronary artery disease / F. Giordanetto [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. – 2016. – Vol. 7, N 10. – P. 884–889. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.6b00188
6. Development of a potent 2-oxoamide inhibitor of secreted phospholipase A2 guided by molecular docking calculations and molecular dynamics simulations / S. Vasilakaki [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2016. – Vol. 24, N 8. – P. 1683–1695. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.02.040
7. New quinoxalinone inhibitors targeting secreted phospholipase A2 and α-glucosidase / F. Alasmary [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. – 2017. – Vol. 32, N 1. – P. 1143–1151. https://doi.org/10.1080/14756366.2017.1363743
8. Dual role of protein kinase C in the regulation of cPLA2–mediated arachidonic acid release by P2U receptors in MDCK–D1 cells: involvement of MAP kinase-dependent and -independent pathways / M. Xing [et al. ] // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99, N 4. – P. 805–814. https://doi.org/10.1172/jci119227
9. Regulation of cytosolic phospholipase A2 in rat endometrial stromal cells: the role of epidermal growth factor / B. M. Bany [et al.] // Mol. Reprod. Dev. – 1999. – Vol. 52, N 4. – P. 335–340. https://doi.org/10.1002/(sici)1098-2795(199904)52:4%3C335::aid-mrd1%3E3.0.co;2-f
10. Литвинко, Н. М. Комплексообразование фосфолипазы А2 с фрагментами нуклеиновых кислот и способы их устранения / Н. М. Литвинко, А. П. Дрожденюк // Прикладная биохимия и микробиология. – 1996. – Т. 32, № 6. – С. 650–655.
11. Действие фосфолипаз на химерные субстраты, созданные на основе фосфолипидов и компонентов нуклеиновых кислот / Н. М. Литвинко [и др.] // Докл. Акад. наук Беларуси. – 2005. – Т. 49, № 4. – С. 70–73.
12. Фосфодиэфирные производные ацикловира – новые ингибиторы панкреатической фосфолипазы А2 / Д. О. Герловский [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. – 2010. – Т. 54, № 1. – С. 75–82.
13. Inhibition of secretory phospholipase A2. 1-Design, synthesis and structure–activity relationship studies starting from 4-tetradecyloxybenzamidine to obtain specific inhibitors of group II sPLA2s / L. Assogbaa [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2005. – Vol. 40, N 9. – P. 850–861. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2005.03.027
14. Deems, R. A. Kinetic analysis of phospholipase A2 activity toward mixed micelles and its implications for the study of lipolytic enzymes / R. A. Deems, B. R. Eaton, E. A. Dennis // J. Biol. Chem. – 1975. – Vol. 250, N 23. – P. 9013–9020. https://doi.org/10.1016/s0021-9258(19)40687-x
15. Влияние производных рибавирина на катализ липолитических реакций / Н. М. Литвинко [и др.] // Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем: сб. науч. тр. IX съезда Белорус. общественного объединения фотобиологов и биофизиков, 23–25 июня 2010 г. – Минск, 2010. – С. 240–242.
16. Бергельсон, Л. Д. Препаративная биохимия липидов / Л. Д. Бергельсон, Э. В. Дятловицкая, Ю. Г. Молотковский. – М., 1981. – 259 c.
17. Vaskovsky, V. E. A universal reagent for phospholipid analysis / V. E. Vaskovsky, E. Y. Kostetsky, I. M. Vasendin // Journal of Chromatography. – 1975. – Vol. 114, N 1. – P. 129–141. https://doi.org/10.1016/s0021-9673(00)85249-8
18. Уэбб, Л. Ингибиторы ферментов и метаболизма / Л. Уэбб. – М., 1966. – 730 c.
19. Рахуба, Г. Н. Липолитические реакции с участием фосфолипаз А2 и механизмы их регуляции по принципу обратной связи / Г. Н. Рахуба. – Минск, 2007. – 143 л.
20. Активность ФЛА2 в присутствии модифицированных аналогов нуклеозидов / А. В. Лях [и др.] // Материалы Междунар. науч.-практ. конф. «Биотехнологии микроорганизмов», посвящ. проф. Ю. К. Фомичеву (1929–2015). – Минск, 2019. – С. 368–370.
21. Verheij, H. M. Chemical Modification of the alpha–Amino Group in Snake Venom Phospholipases A2. A Comparison of the Interaction of Pancreatic and Venom Phospholipases with Lipid–Water Interfaces / H. M. Verheij, M. R. Egmond, G. H. De Haas // Biochemistry. – 1981. – Vol. 20, N 1. – P. 94–99. https://doi.org/10.1021/bi00504a016
22. Липидные ингибиторы фосфолипазы А2 / Н. А. Брагина [и др.] // Биоорг. xимия. – 1999. – Т. 25, № 2. – С. 83–96.
Рецензия
Просмотров: 811
Послать статью по эл. почте 