Полиморфизм некоторых генов JAK-STAT сигнального пути и его регуляторов у пациентов с системной красной волчанкой и люпус нефритом в Республике Беларусь

Исследуемые гены STAT4, PTPN2 и PTPN22 являются звеньями JAK-STAT сигнального пути, одного из важных регуляторов функционирования иммунной системы. Опосредованное им повышение уровня интерферонов и экспрессии индуцируемых ими генов играет ключевую роль в развитии как системной красной волчанки (СКВ), так и ее проявления – люпус нефрита (ЛН). В работе определены частоты генотипов и аллелей в полиморфных локусах генов STAT4 (rs7574865, rs3821236), PTPN2 (rs2542151, rs7234029) и PTPN22 (rs2476601) в группах детей (n = 37) и взрослых (n = 63) с СКВ и ЛН. В контрольную группу включены дети (n = 420) и взрослые (n = 345) без аутоиммунных заболеваний. Анализ объединенной группы пациентов детского и взрослого возраста позволил установить, что полиморфный локус rs7574865 гена STAT4 является маркером риска развития СКВ (Т: OR 1,99 [1,42–2,79], р = 0,0001; TT: OR 3,36 [1,64–6,87], р = 0,0018) и ЛН (Т: OR 1,91 [1,32–2,78], р = 0,0008; TT: OR 4,25 [2,02–8,95], р = 0,0004). Эти ассоциации сохранялись и при анализе детской и взрослой групп пациентов с СКВ и ЛН по отдельности. При этом полиморфный локус rs7574865 гена STAT4 является, по-видимому, общим генетическим фактором риска возникновения аутоиммунных заболеваний. Также выявлена ассоциация полиморфного локуса rs2542151 гена PTPN2 с риском развития СКВ (G: OR 1,66 [1,12–2,47], p = 0,014; GT: OR 1,74 [1,10–2,77], р = 0,021) и ЛН (G: OR 1,87 [1,21–2,88], р = 0,006; GT: OR 1,90 [1,13–3,18], р = 0,017) в объединенной группе пациентов. Полиморфные локусы rs7234029 гена PTPN2 и rs2476601 гена PTPN22 не были ассоциированы с СКВ или ЛН вне зависимости от возраста пациентов.

1. Козыро, И. А. Системная красная волчанка с поражением почек у детей / И. А. Козыро, А. В. Сукало. – Минск, 2021. – 214 c.

2. Первичная и общая заболеваемость ревматоидным артритом и системными заболеваниями соединительной ткани среди взрослых в г. Минске по данным официальной статистики за 2001–2005 годы / В. Е. Ягур [и др.] // Здравоохранение. – 2009. – № 2. – С. 39–42.

3. Mohan, C. Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / C. Mohan, C. Putterman // Nature Reviews Nephrology. – 2015. – Vol. 11, N 6. – P. 329–341. https://doi.org/10.1038/nrneph.2015.33

4. JAK inhibitor has the amelioration effect in lupus-prone mice: the involvement of IFN signature gene downregulation / K. Ikeda [et al.] // BMC Immunol. – 2017. – Vol. 18, N 1. – Art. 41. https://doi.org/10.1186/s12865-017-0225-9

5. Yamamoto, K. Shared genetic factors and their causality in autoimmune diseases / K. Yamamoto, Y. Okada // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2019. – Vol. 78, N 11. – P. 1449–1451. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215099

6. Полиморфизм генов иммунного и воспалительного ответа у детей с суставным синдромом / А. А. Яцкив [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2019. – Т. 27. – С. 5–16.

7. Полиморфизм генов STAT4, PD-1, PD-L1 у детей, страдающих системной красной волчанкой и люпус нефритом / Е. С. Синявская [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2019. – Т. 27. – С. 25–32.

8. Wang, J.-M. Association of STAT4 gene rs7574865, rs10168266 polymorphisms and systemic lupus erythematosus susceptibility: A meta-analysis / J.-M. Wang, W.-D. Xu, an-F. Huang // Immunological Investigations. – 2021. – Vol. 50, N 2–3. – P. 282–294. https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1752712

9. STAT4 associates with systemic lupus erythematosus through two independent effects that correlate with gene expression and act additively with IRF5 to increase risk / A. K. Abelson [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2009. – Vol. 68, N 11. – P. 1746–1753. https://doi.org/10.1136/ard.2008.097642

10. Hagberg, N. Immunogenetics in Systemic Lupus Erythematosus: Transitioning from Genetic Associations to Cellular Effects / N. Hagberg, C. Lundtoft, L. Rönnblom // Scandinavian Journal of Immunology. – 2020. – Vol. 92, N 4. – Art. e12894. https://doi.org/10.1111/sji.12894

11. High-density genotyping of STAT4 reveals multiple haplotypic associations with systemic lupus erythematosus in different racial groups / B. Namjou [et al.] // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 60, N 4. – P. 1085–1095. https://doi.org/10.1002/art.24387

12. Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus / K. E. Taylor [et al.] // PLoS Genetics. – 2008. – Vol. 4, N 5. – Art. e1000084. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000084

13. Chistiakov, D. A. T-cell protein tyrosine phosphatase: a role in inflammation and autoimmunity / D. A. Chistiakov, E. I. Chistiakova // Int. J. Diabetes Mellit. – 2010. – Vol. 2, N 2. – P. 114–118. https://doi.org/10.1016/j.ijdm.2010.05.012

14. A multilocus genetic study in a cohort of Italian SLE patients confirms the association with STAT4 gene and describes a new association with HCP5 gene / C. Ciccacci [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, N 11. – Art. e111991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111991

15. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / WTCCC (Welcome Trust Case Control Consortium) // Nature. – 2007. – Vol. 447. – P. 661–678.

16. Associations between PTPN22 and TLR9 polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a comprehensive meta-analysis / L. Y. Hu [et al.] // Arch. Dermatol. Res. – 2017. – Vol. 309, N 6. – P. 461–477. https://doi.org/10.1007/s00403-017-1745-0

17. AB0016 Genetic variants of predisposition to rheumatoid arthritis in Belarusian population [EULAR Annual Congress, Copenhagen, June 1–4, 2022] / E. Siniauskaya [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2022. – Vol. 81, N 1. – Art. 1143. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2022-eular.4519