Прогностическая модель идентификации новых лигандов CYP19A1 на аналитической платформе KNIME

   Сформирована база данных химических соединений – низкомолекулярных лигандов CYP19A1 (ароматазы) человека на основании проанализированных данных, полученных in vitro. С использованием полученной базы данных при помощи метода машинного обучения «случайный лес деревьев принятия решений» на аналитической платформе KNIME построены две прогностические модели для идентификации активности лигандов стероидной (I типа) и нестероидной (II типа) структуры. В качестве обучающих данных при построении модели применялись топологические дескрипторы химической структуры, учитывающие корреляцию между структурой молекулы и биологическим эффектом. Для каждой модели был осуществлен отбор наиболее значимых признаков (дескрипторов), произведено вычисление оптимальных параметров и найдена область применимости моделей. На основании результатов показателей качества AUC проведена оценка способности моделей предсказывать результаты тестовой выборки. Полученные показатели качества свидетельствуют о достаточно высокой прогностической способности моделей и перспективности их использования для идентификации новых лигандов CYP19A1 человека. Найденные таким способом соединения могут рассматриваться как потенциальные к созданию лекарственные препараты для лечения гормон-зависимых опухолей.

1. Guha, R. Development of Linear, Ensemble, and Nonlinear Models for the Prediction and Interpretation of the Biological Activity of a Set of PDGFR Inhibitors / R. Guha, P. C. Jurs // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 2004. – Vol. 44, N 6. – P. 2179–2189. doi: 10.1021/ci049849f

2. Novel triazole-tetrahydroisoquinoline hybrids as human aromatase inhibitors / C. Chamduang [et al.] // Bioorg. Chem. – 2019. – Vol. 93. – Art. 103327. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103327

3. Brueggemeier, R. W. Aromatase Inhibitors in the Treatment of Breast Cancer / R. W. Brueggemeier, J. C. Hackett, E. S. Diaz-Cruz // Endocrine Rev. – 2005. – Vol. 26, N 3. – P. 331–345. doi: 10.1210/er.2004-0015

4. Bertelli, G. Sequencing of aromatase inhibitors / G. Bertelli // Br. J. Cancer. – 2005. – Vol. 93, N S1. – P. 6–9. doi: 10.1038/sj.bjc.6602689

5. Studies on non-steroidal inhibitors of aromatase enzyme; 4-(aryl/heteroaryl)-2-(pyrimidin-2-yl) thiazole derivatives / Z. Sahin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2018. – Vol. 26, N 8. – P. 1986–1995. doi: 10.1016/j.bmc.2018.02.048

6. Aromatase Inhibitors Evolution as Potential Class of Drugs in the Treatment of Postmenopausal Brest Cancer Women / S. Avvaru [et al.] // Mini-Rev. Med. Chem. – 2018. – Vol. 18, N 7. – P. 609–621. doi: 10.2174/1389557517666171101100902

7. Determining the IC50 Values for Vorozole and Letrozole, on a Series of Human Liver Cytochrome P450s, to Help Determine the Binding Site of Vorozole in the Liver / L. Raymond [et al.] // Enzyme Research. – 2015. – Vol. 2015. – P. 1–4. doi: 10.1155/2015/321820

8. Synthesis of Aromatase Inhibitors and Dual Aromatase Steroid Sulfatase Inhibitors by Linking an Arylsulfamate Motif to 4-(4H-1,2,4-triazol-4-ylamino)benzonitrile: SAR, Crystal Structures, in vitro and in vivo Activities / C. Bubert [et al.] // ChemMedChem. – 2008. – Vol. 3, N 11. – P. 1708–1730. doi: 10.1002/cmdc.200800164

9. Баскин, И. И. Введение в хемоинформатику / И. И. Баскин, Т. И. Маджидов, А. А. Варнек. – М., Казань, Страсбург, 2020. – Ч. 4: Методы машинного обучения. – 321 с.

10. Application of the Random Forest Method in Studies of Local Lymph Node Assay Based Skin Sensitization Data / S. Li [et al.] // J. Chem. Inf. Model. – 2005. – Vol. 45, N 4. – P. 952–964. doi: 10.1021/ci050049u

11. Применение метода количественных корреляций структура–свойство (ККСС) с использованием топологического индекса Балабана на примере группы сульфаниламидов / А. В. Сыроешкин [и др.] // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. – 2000. – № 2. – С. 80–83.

12. Optimisation and evaluation of the random forest model in the efficacy prediction of chemoradiotherapy for advanced cervical cancer based on radiomics signature from high-resolution T2 weighted images / D. Liu [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2021. – Vol. 303, N 3. – Р. 811–820. doi: 10.1007/s00404-020-05908-5

13. Janitza, S. An AUC-based permutation variable importance measure for random forests / S. Janitza, C. Strobl, A.-L. Boulesteix // BMC Bioinformatics. – 2013. – Vol. 14, N 1. – Р. 1–11. doi: 10.1186/1471-2105-14-119