Моделирование редокс-дисбаланса и окислительного стресса в гиппокампе при алюминиевом нейротоксикозе и инициировании биосинтеза кофермента А

У половозрелых крыс-самок линии Wistar CRL: (WI) WUBR вызывали альцгеймерподобный патологический процесс с использованием хлорида алюминия (200 мг/кг, внутрижелудочно, 6 недель) с целью моделирования редокс-дисбаланса и окислительного стресса в гиппокампе и оценки возможностей их коррекции двухнедельным назначением модуляторов биосинтеза кофермента А (пантенола, пантетина, гомопантотената в дозе 200 мг/кг, внутрижелудочно на протяжении 2 недель). На фоне активации процессов перекисного окисления и падения активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ) наблюдали снижение восстановительного потенциала глутатиона и уровня кислоторастворимой фракции КоА с одновременным увеличением активности глутатион-метаболизирующих ферментов (GR, GPx, GST), процесса S-глутатионилирования белков и уровня белковых тиолов. Введение предшественников биосинтеза КоА в полной (пантенол, пантетин) или в частичной (гомопантотенат) мере оказывало антиоксидантный эффект, восстанавливало активность АХЭ, уровень и восстановительный потенциал глутатиона и глутатион-метаболизирующих ферментов, процесс S-глутатионилирования и стимулировало активность ферментов, генерирующих НАДФН+. С учетом низкого эффекта предшественников кофермента на уровень КоА в гиппокампе и высокую редокс-фармакологическую активность предполагается их внекоферментное действие на редокс-механизмы, приводящие к увеличению биодоступности восстанавливающих эквивалентов и энергетического статуса.

1. Кофермент А, ацил-КоА и система глутатиона в структурах ЦНС при введении гомопантотената и алюминиевом нейротоксикозе / А. Г. Мойсеёнок [и др.] // Нейрохимия. – 2010. – Т. 27, № 1. – С. 36–39.

2. Oxidative stress in neurodegenerative diseases: from molecular mechanisms to clinical applications / Z. Liu [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. – 2017. – Vol. 2017. – Art. 2525967. https://doi.org/10.1155/2017/2525967

3. Лукьяненко, Л. М. Влияние ионов алюминия на биофизические параметры мембран эритроцитов / Л. М. Лукьяненко, А. С. Скоробогатова, Е. И. Слобожанина // Вес. Нац. акад. навук Беларусі. Сер. біял. навук. – 2010. – № 2. – С. 55–58.

4. К вопросу о роли алюминия в развитии деменций / Н. А. Гресь [и др.] // Новости мед.-биол. наук. – 2014. – № 3. – С. 70–78.

5. Kumar, V. Aluminium neurotoxicity: neurobehavioural and oxidative aspects / V. Kumar, K. D. Gill // Arch. Toxicol. – 2009. – Vol. 83, N 11. – P. 965–978. https://doi.org/10.1007/s00204-009-0455-6

6. Apoptosis and oxidative stress in neurodegenerative diseases / E. Radi [et al.] // J. Alzheimers Dis. – 2014. – Vol. 42, N 3. – P. S125–S152. https://doi.org/10.3233/jad-132738

7. Hippocampus and its involvement in Alzheimer’s disease: a review / Y. L. Rao [et al.] // Biotech. – 2022. – Vol. 12, N 2. – Art. 55. https://doi.org/10.1007/s13205-022-03123-4

8. A critical evaluation of neuroprotective and neurodegenerative MicroRNAs in Alzheimer’s disease / P. H. Reddy [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2017. – Vol. 483, N 4. – P. 1156–1165. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.08.067

9. Johnson, W. M. Dysregulation of glutathione homeostasis in neurodegenerative diseases / W. M. Johnson, A. L. Wilson-Delfosse, J. J. Mieyal // Nutrients. – 2012. – Vol. 4, N 10. – P. 1399–1440. https://doi.org/10.3390/nu4101399

10. Comparison of spectrophotometric and HPLC methods for determination of lipid peroxidation products in rat brain tissues / M. Ďurfinová [et al.] // Chem. Pap. – 2007. – Vol. 61, N 4. – P. 321–325. https://doi.org/10.2478/s11696-007-0040-5

11. Еrеl, O. A novel automated direct measurement for total antioxidant capacity using a new generation, more stable ABTS radical cation / O. Еrеl // Clin. Biochem. – 2004. – Vol. 37, N 4. – P. 277–285. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2003.11.015

12. Rahman, I. Assay for quantitative determination of glutathione and glutathione disulfide levels using enzymatic recycling method / I. Rahman, A. Kode, S. K. Biswas // Nat. Protoc. – 2006. – Vol. 1. – P. 3159–3165. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.378

13. Tsuchiya, Y. Methods for measuring CoA and CoA derivatives in biological samples / Y. Tsuchiya, U. Pham, I. Gout // Biochem. Soc. Trans. – 2014. – Vol. 42, N 4. – P. 1107–1111. https://doi.org/10.1042/bst20140123

14. Flohé, L. Assays of glutathione peroxidase / L. Flohé, W. A. Günzler // Methods Enzymol. – 1984. – Vol. 105. – P. 114–120. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(84)05015-1

15. Habig, W. H. Glutathione S-transferases. The first enzymatic step in mercapturic acid formation / W. H. Habig, M. J. Pabst, W. B. Jakoby // J. Biol. Chem. – 1974. – Vol. 249, N 22. – P. 7130–7139. https://doi.org/10.1016/s0021-9258(19)42083-8

16. Smith, I. K. Assay of glutathione reductase in crude tissue homogenates using 5,5′-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) / I. K. Smith, T. L. Vierheller, C. A. Thorne // Anal. Biochem. – 1988. – Vol. 175, N 2. – P. 408–413. https://doi.org/10.1016/00032697(88)90564-7

17. Menon, D. A fluorometric method to quantify protein glutathionylation using glutathione derivatization with 2,3-naphthalenedicarboxaldehyde / D. Menon, P. G. Board // Anal. Biochem. – 2013. – Vol. 433, N 2. – P. 132–136. https://doi.org/10.1016/j.ab.2012.10.009

18. Patsoukis, N. Determination of the thiol redox state of organisms: new oxidative stress indicators / N. Patsoukis, C. D. Georgiou // Anal. Bioanal. Chem. – 2004. – Vol. 378. – P. 1783–1792. https://doi.org/10.1007/s00216-004-2525-1

19. Ninfali, P. Methods for studying the glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in brain areas / P. Ninfali, G. Aluigi, A. Pompella // Brain Research Protocols. – 1997. – Vol. 1, N 4. – P. 357–363. https://doi.org/10.1016/s1385-299x(97)00011-1