De novo дизайн и виртуальный скрининг потенциальных ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl с помощью технологий глубокого обучения и молекулярного моделирования

С помощью комплексного вычислительного подхода, включающего технологии глубокого обучения и молекулярного моделирования, осуществлен de novo дизайн и виртуальный скрининг малых молекул, обладающих высоким потенциалом ингибиторной активности против тирозинкиназы Bcr-Abl, играющей ключевую роль в патогенезе хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В результате проведенных исследований идентифицированы 5 соединений, характеризующихся, согласно расчетным данным, низкими значениями свободной энергии связывания с ферментом, которые сопоставимы с величинами, предсказанными для иматиниба, нилотиниба и понатиниба - противоопухолевых препаратов, широко используемых в клинике для лечения пациентов с ХМЛ. Показано, что эти соединения способны образовывать стабильные комплексы с АТФ-связывающими сайтами тирозинкиназы Bcr-Abl и ее мутантной формы T315I, что подтверждает анализ профилей аффинности связывания и межмолекулярных взаимодействий, ответственных за их энергетическую стабилизацию. На основе полученных расчетных данных предполагается, что сгенерированные нейронной сетью глубокого обучения соединения формируют перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных лекарственных препаратов для терапии ХМЛ.

1. Cortes, J. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions / J. Cortes, F. Lang // J. Hematol. Oncol. – 2021. – Vol. 14. – Art. 44. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9

2. Kumar, V. Developing therapeutic approaches for chronic myeloid leukemia: a review / V. Kumar, Jyotirmayee, M. Verma // Mol. Cell. Biochem. – 2023. – Vol. 478, N 5. – P. 1013–1029. https://doi.org/10.1007/s11010-022-04576-0

3. Management of chronic myeloid leukemia in 2023 – common ground and common sense / J. Senapati [et al.] // J. Blood Cancer J. – 2023. – Vol. 13. – Art. 58. https://doi.org/10.1038/s41408-023-00823-9

4. Buchdunger, E. Pharmacology of imatinib (STI571) / E. Buchdunger, T. O’Reilley, J. Wood // Eur. J. Cancer. – 2002. – Vol. 38, N 5. – P. S28–S36. https://doi.org/10.1016/s0959-8049(02)80600-1

5. Advances and perspectives in applying deep learning for drug design and discovery / C. F. Lipinski [et al.] // Front. Robotics and AI. – 2019. – Vol. 6. – Art. 108. https://doi.org/10.3389/frobt.2019.00108

6. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors / A. Zhavoronkov [et al.] // Nat. Biotechnol. – 2019. – Vol. 37. – P. 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x

7. Application of deep learning and molecular modeling to identify small drug-like compounds as potential HIV-1 entry inhibitors / A. M. Andrianov [et al.] // J. Biomol. Struct. Dyn. – 2022. – Vol. 40, N 16. – P. 7555–7573. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.1905559

8. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning / F. Wong [et al.] // Nature. – 2024. – Vol. 626. – P. 177–185. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8

9. Генеративная нейронная сеть на основе модели гетероэнкодера для de novo дизайна потенциальных противоопухолевых препаратов: применение к Bcr-Abl тирозинкиназе / А. Д. Карпенко [и др.] // Информатика. – 2023. – Т. 20, № 3. – С. 7–20. https://doi.org/10.37661/1816-0301-2023-20-3-7-20

10. Recent advances in Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors for overriding T315I mutation / J. Liu [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. – 2021. – Vol. 97, N 3. – P. 649–664. https://doi.org/10.1111/cbdd.13801

11. Exponential consensus ranking improves the outcome in docking and receptor ensemble docking / K. PalacioRodriguez [et al.] // Sci. Rep. – 2019. – Vol. 9. – Art. 5142. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41594-3

12. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2001. – Vol. 46, N 1–3. – P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0

13. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates / D. F. Veber [et al.] // J. Med. Chem. – 2002. – Vol. 45, N 12. – P. 2615–2623. https://doi.org/10.1021/jm020017n

14. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Sci. Rep. – 2017. – Vol. 7, N 42717. https://doi.org/10.1038/srep42717