Ассоциация генов HLA II класса с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы у детей с сахарным диабетом 1 типа

Гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II класса являются одним из важнейших факторов, влияющих на вероятность возникновения наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет (СД) 1 типа и аутоиммунные тиреоидные заболевания (АИТЗ). Учитывая высокую вариабельность генов HLA и специфичность их аллельных спектров для разных популяций, представляло интерес провести HLA-типирование детей с изолированным СД 1 типа и в сочетании с АИТЗ (аутоиммунным полигландулярным синдромом 3а типа – АПС 3а типа) для установления аллелей, ассоциированных с предрасположенностью к развитию АИТЗ у детей с СД 1 типа в Беларуси. Определен спектр аллелей по 3 генам HLA-комплекса II класса (DRB1, DQB1, DQА1) у 49 детей с АПС 3а типа, 95 детей с СД 1 типа методом SBT (Sequence-Based Typing) и у 24 детей контрольной группы с помощью высокопроизводительного секвенирования нового поколения (Illumina). Выявлен ряд аллелей и гаплотипов DRB1, DQB1, DQА1, ассоциированных с предрасположенностью или резистентностью к обеим рассматриваемым формам аутоиммунной патологии (СД 1 типа и АПС 3а типа) у здорового детского контингента. Полученные данные свидетельствуют о наличии в белорусской популяции общего спектра полиморфных вариантов генов HLA II класса, вовлеченных в этиопатогенез СД 1 типа и АПС 3а типа. Вместе с тем у детей с АПС 3а типа обнаружена более высокая суммарная частота определенных подтипов аллеля HLA-DRB1*04 и одной из разновидностей гаплотипа DRB4-DQ4.3 по сравнению со сверстниками с изолированным СД 1 типа. Эти выявленные генетические маркеры могут быть использованы для выделения групп высокого риска развития АИТЗ у детей с СД 1 типа в белорусской популяции.

1. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores / M. J. Redondo [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2022. – Vol. 10, N 8. – Р. 597–608. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(22)00159-0

2. Important denominator between autoimmune comorbidities: a review of class II HLA, autoimmune disease, and the gut / M. A. Berryman [et al.] // Front. Immunol. – 2023. – Vol. 14. – Art. 1270488. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1270488

3. Biondi, B. Thyroid dysfunction and diabetes mellitus: two closely associated disorders / B. Biondi, G. J. Kahaly, R. P. Robertson // Endocr. Rev. – 2019. – Vol. 40, N 3. – P. 789–824. https://doi.org/10.1210/er.2018-00163

4. Frommer, L. Type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease-the genetic link / L. Frommer, G. J. Kahaly // Front. Endocrinol. – 2021. – Vol. 12. – Art. 618213. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.618213

5. Cepharanthine blocks presentation of thyroid and islet peptides in a novel humanized autoimmune diabetes and thyroiditis mouse model / C. W. Li [et al.] // Front. Immunol. – 2021. – Vol. 12. – Art. 796552. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.796552

6. Характерные особенности спектров HLA-аллелей классов I и II у пациентов с различными клиническими формами ювенильного идиопатического артрита в Республике Беларусь / А. А. Яцкив [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. – 2020. – Т. 64, № 2. – С. 209–216. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2020-64-2-209-216

7. The KAG motif of HLA-DRB1 (β71, β74, β86) predicts seroconversion and development of type 1 diabetes / L. P. Zhao [et al.] // eBioMedicine. – 2021. – Vol. 69. – Art. 103431. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103431

8. Major histocompatibility complex class II (DRB1*, DQA1*, and DQB1*) and DRB1*04 subtypes’ associations of Hashimoto’s thyroiditis in a Greek population / G. Kokaraki [et al.] // Tissue Antigens. – 2009. – Vol. 73, N 3. – P. 199–205. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01182.x

9. Cell-surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA / H. Miyadera [et al.] // J. Clin. Invest. – 2015. – Vol. 125, N 1. – P. 275–291. https://doi.org/10.1172/jci74961

10. Shirizadeh A., Borzouei S., Razavi Z., Taherkhani A., Faradmal J., Solgi G. Determination of HLA class II risk alleles and prediction of self/non-self-epitopes contributing Hashimoto’s thyroiditis in a group of Iranian patients / A. Shirizadeh [et al.] // Immunogenetics. – 2024. – Vol. 76. – P. 175–187. https://doi.org/10.1007/s00251-024-01339-7

11. Human Leukocyte Antigen class II polymorphisms among Croatian patients with type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome type 3 variant / Z. Grubic [et al.] // Gene. – 2018. – Vol. 674. – P. 93–97. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.06.083

12. Redondo, M. J. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes / M. J. Redondo, A. K. Steck, A. Pugtiese // Pediatric Diabetes. – 2018. – Vol. 19. – P. 346–353. https://doi.org/10.1111/pedi.12597

13. Actual associations between HLA haplotype and graves’ disease development / K. Zawadzka-Starczewska [et al.] // J. Clin. Med. – 2022. – Vol. 11, N 9. – Art. 2492. https://doi.org/10.3390/jcm11092492

14. Nine residues in HLA-DQ molecules determine with susceptibility and resistance to type 1 diabetes among young children in Sweden / L. P. Zhao [et al.] // Sci. Rep. – 2021. – Vol. 11. – Art. 8821. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86229-8

15. The clinical course of patients with preschool manifestation of type 1 diabetes is independent of the HLA DR-DQ genotype / C. Reinauer [et al.] // Genes. – 2017. – Vol. 8, N 5. – Art. 146. https://doi.org/10.3390/genes8050146

16. Failed genetic protection: type 1 diabetes in the presence of HLA-DQB1*06:02 / K. M. Simmons [et al.] // Diabetes. – 2020. – Vol. 69, N 8. – P. 1763–1769. https://doi.org/10.2337/db20-0038