Конформационные особенности белка HVEM при его цис- и транс-связывании с белком BTLA

Активация T-клеток начинается при распознавании антигена T-клеточным рецептором и регулируется сигналами, генерируемыми костимулирующими и коингибирующими молекулами. Эти молекулы, называемые иммунными контрольными точками (иммунными чекпоинтами), являются привлекательными терапевтическими мишенями для иммунотерапии рака и аутоиммунных заболеваний. Коингибиторный сигнальный путь, образуемый между TNF-рецептором HVEM (HerpesVirus Entry Mediator, TNFRSF14) и BTLA (B and T Lymphocyte Attenuator), ограничивает активацию T-клеток. Однако BTLA может также служить активирующим лигандом для HVEM при его транс-взаимодействии с BTLA, находящимся на соседней клетке. Эксперименты с использованием мутагенеза показали, что HVEM и BTLA как при цис-, так и при транс-связывании обладают идентичными контактными поверхностями, что предполагает наличие значительных конформационных перестроек в стволовых областях между эктодоменом и трансмембранным доменом белка HVEM при переходе от цис- к транс-связыванию с белком BTLA. Однако из-за технических сложностей кристаллизации рецепторов на поверхности клеток, обладающих длинными стволовыми участками, атомистические 3D-структуры HVEM в цис- и транс-состоянии, а также атомистические 3D-структуры полноцепочечных цис- и транс-комплексов между HVEM и BTLA до настоящего времени неизвестны. В настоящей работе с использованием подходов биоинформатики установлены структуры полноцепочечных белков HVEM и BTLA и их комплексов при их цис- и транс-взаимодействии. Полученные результаты могут быть использованы при разработке иммунорегуляторов для лечения рака и аутоиммунных заболеваний.

1. Beyond the anti-PD-1/PD-L1 era: promising role of the BTLA/HVEM axis as a future target for cancer immunotherapy / C. Sordo-Bahamonde [et al.] // Mol. Cancer. – 2023. – Vol. 22. – Art. 142. https://doi.org/10.1186/s12943-023-01845-4

2. Steinberg, M. W. The signaling networks of the herpesvirus entry mediator (TNFRSF14) in immune regulation / M. W. Steinberg, T. C. Cheung, C. F. Ware // Immunol. Rev. – 2011. – Vol. 244, N 1. – P. 169–187. https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.2011.01064.x

3. Unconventional ligand activation of herpesvirus entry mediator signals cell survival / T. C. Cheung TC [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2009. – Vol. 106, N 15. – P. 6244–6249. https://doi.org/10.1073/pnas.0902115106

4. T cell intrinsic heterodimeric complexes between HVEM and BTLA determine receptivity to the surrounding microenvironment / T. C. Cheung [et al.] // J. Immunol. – 2009. – Vol. 183, N 11. – P. 7286–7296. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902490

5. Multi-domain and complex protein structure prediction using inter-domain interactions from deep learning / Y. Xia [et al.] // Commun. Biol. – 2023. – Vol. 6. – Art. 1221. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05610-7

6. FUpred: detecting protein domains through deep-learning-based contact map prediction / W. Zheng [et al.] // Bioinformatics. – 2020. – Vol. 36, N 12. – P. 3749–3757. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa217

7. ThreaDom: Extracting Protein Domain Boundary Information from Multiple Threading Alignments / Z. Xue [et al.] // Bioinformatics. – 2013. – Vol. 29, N 13. – P. i247–i256. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt209

8. Zemla, A. LGA: A method for finding 3D similarities in protein structures / A. Zemla // Nucleic Acids Res. – 2003. – Vol. 31, N 13. – P. 3370–3374. https://doi.org/10.1093/nar/gkg571

9. DynOmics: dynamics of structural proteome and beyond / H. Li [et al.] // Nucleic Acids Res. –2017. – Vol. 45, N W1. – P. W374–W380. https://doi.org/10.1093/nar/gkx385

10. Seo, S. KOSMOS: a universal morph server for nucleic acids, proteins and their complexes / S. Seo, M. K. Kim // Nucleic Acids Res. – 2012. – Vol. 40, N W1. – P. W531–W536. https://doi.org/10.1093/nar/gks525