Генеративная состязательная нейронная сеть на основе графовых эмбеддингов для de novo дизайна низкомолекулярных ингибиторов фермента KasA микобактерии туберкулеза

Разработана генеративная состязательная нейронная сеть с частичным привлечением учителя, обученная на графовых эмбеддингах и предназначенная для de novo дизайна потенциальных ингибиторов бета-кето- ацил-[ацил-белок-носитель] синтазы I (KasA) - фермента, критически важного для биосинтеза миколовых кислот клеточной стенки микобактерии туберкулеза. Проведено обучение и тестирование созданной нейронной сети на наборе соединений из виртуальной библиотеки малых молекул, содержащих элементы структуры, способные к селективным взаимодействиям с терапевтической мишенью. С помощью разработанной нейронной сети осуществлен de novo дизайн 3637 соединений с последующей оценкой потенциала их ингибиторной активности против белка KasA методами молекулярного докинга. На основе анализа полученных данных отобраны шесть соединений, проявляющих высокое сродство к малонил-связывающему сайту фермента. Предполагается, что идентифицированные соединения формируют перспективные базовые структуры для проведения дальнейших теоретических и экспериментальных исследований по разработке новых эффективных ингибиторов лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

1. A comprehensive survey of prospective structure-based virtual screening for early drug discovery in the past fifteen years / H. Zhu, Y. Zhang, W. Li, N. Huang // International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Vol. 23, N 24. – Art. 15961. https://doi.org/10.3390/ijms232415961

2. Virtual screening algorithms in drug discovery: A review focused on machine and deep learning methods / T. A. D. Oli veira, M. P. D. Silva, E. H. B. Maia [et al.] // Drugs and Drug Candidates. – 2023. – Vol. 2, N 2. – P. 311–334. https://doi.org/10.3390/ddc2020017

3. Identification of new Mycobacterium tuberculosis proteasome inhibitors using a knowledge-based computational screening approach / T. M. Almeleebia, M. A. Shahrani, M. Y. Alshahrani [et al.] // Molecules. – 2021. – Vol. 26, N 8. – Art. 2326. https://doi.org/10.3390/molecules26082326

4. A deep learning approach to antibiotic discovery / J. M. Stokes, K. Yang, K. Swanson [et al.] // Cell. – 2020. – Vol. 180, N 4. – P. 688–702. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021

5. Drug discovery for Mycobacterium tuberculosis using structure-based computer-aided drug design approach / M. A. Ejalonibu, S. A. Ogundare, A. A. Elrashedy [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22, N 24. – Art. 13259. https://doi.org/10.3390/ijms222413259

6. Identification of KasA as the cellular target of an anti-tubercular scaffold / K. A. Abrahams, C. W. Chung, S. Ghidelli-Disse [et al.] // Nature Communications. – 2016. – Vol. 7. – Art. 12581. https://doi.org/10.1038/ncomms12581

7. Conditional depletion of KasA, a key enzyme of mycolic acid biosynthesis, leads to mycobacterial cell lysis / A. Bhatt, L. Kremer, A. Z. Dai [et al.] // Journal of Bacteriology. – 2005. – Vol. 187, N 22. – P. 7596–7606. https://doi.org/10.1128/jb.187.22.7596-7606.2005

8. Odena, A. Semi-supervised learning with generative adversarial networks / A. Odena. – 2016. – URL: https://arxiv.org/pdf/1606.01583 (date of access: 13.01.2025).

9. Jin, W. Junction tree variational autoencoder for molecular graph generation / W. Jin, R. Barzilay, T. Jaakkola // Inter national conference on machine learning. – 2018. – P. 2323–2332.

10. Weininger, D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules / D. Weininger // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. – 1988. – Vol. 28, N 1. – P. 31–36. https://doi.org/10.1021/ci00057a005

11. Slow onset inhibition of bacterial beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthases by thiolactomycin / C. A. Machutta, G. R. Bommineni, S. R. Luckner [et al.] // Journal of Biological Chemistry. – 2010. – Vol. 285, N 9. – P. 6161–6169. https://doi.org/10.1074/jbc.m109.077909

12. Conversion of a beta-ketoacyl synthase to a malonyl decarboxylase by replacement of the active-site cysteine with glutamine / A. Witkowski, A. K. Joshi, Y. Lindqvist, S. Smith // Biochemistry. – 1999. – Vol. 38, N 36. – P. 11643–11650. https://doi.org/10.1021/bi990993h

13. Structural basis for the recognition of mycolic acid precursors by KasA, a condensing enzyme and drug target from Mycobacterium tuberculosis / J. Schiebel, K. Kapilashrami, A. Fekete [et al.] // Journal of Biological Chemistry. – 2013. – Vol. 288, N 47. – P. 34190–34204. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.511436

14. Exponential consensus ranking improves the outcome in docking and receptor ensemble docking / K. Palacio-Rodriguez, I. Lans, C. N. Cavasotto, P. Cossio // Scientific Reports. – 2019. – Vol. 9. – Art. 5142. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41594-3