Прогностическая модель машинного обучения для виртуального скрининга потенциальных ингибиторов Mycobacterium tuberculosis

Разработана ансамблевая модель машинного обучения на основе методологии бустинга, использующая молекулярные дескрипторы в качестве входных данных для предсказания значений свободной энергии связывания малых молекул с большим микобактериальным мембранным белком 3 (MmpL3) Mycobacterium tuberculosis − транспортером миколовых кислот и липидов, критически важным для роста и жизнеспособности клеток. В результате тестирования этой модели на двух наборах структурно разнородных молекул с использованием метрик регрессионной оценки MAE, MSE, R2 и R показано, что она сопоставима по предсказательной эффективности с оценочной функцией Vina программы молекулярного докинга QuickVina 2. При этом разработанная модель позволяет значительно ускорить процесс виртуального скрининга потенциальных лекарств, что является важным фактором при анализе молекулярных библиотек, включающих сотни тысяч и даже миллионы химических структур. В связи с этим предлагаемая модель может быть использована в качестве экспресс-метода для быстрого отбора в химических базах данных перспективных соединений с последующим предсказанием их положений в сайте связывания MmpL3 с помощью молекулярного докинга и исследованием стабильности комплексов лиганд/MmpL3 методами молекулярной динамики. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности разработанной модели и ее значительном потенциале для использования в виртуальном скрининге соединений-кандидатов, антибактериальное действие которых основано на ингибировании белка MmpL3 Mycobacterium tuberculosis – одной из приоритетных терапевтических мишеней для создания новых эффективных препаратов против лекарственно-устойчивого туберкулеза.

1. The stages of drug discovery and development process / A. B. Deore, J. R. Dhumane, R. Wagh, R. Sonawane // Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development. – 2019. – Vol. 7, N 6. – P. 62–67. https://doi.org/10.22270/ajprd.v7i6.616

2. Berdigaliyev, N. An overview of drug discovery and development / N. Berdigaliyev, M. Aljofan // Future Medicinal Chemistry. – 2020. – Vol. 12, N 10. – P. 939–947. https://doi.org/10.4155/fmc-2019-0307

3. Roney, M. The importance of in-silico studies in drug discovery / M. Roney, M. F. F. Mohd Aluwi // Intelligent Pharmacy. – 2024. – Vol. 2, N 4. – P. 578–579. https://doi.org/10.1016/j.ipha.2024.01.010

4. In silico methods and tools for drug discovery / B. Shaker, S. Ahmad, J. Lee [et al.] // Computers in Biology and Medicine. – 2021. – Vol. 137. – Art. 104851. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851

5. Advances in de novo drug design: from conventional to machine learning methods / V. D. Mouchlis, A. Afantitis, A. Serra [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22, N 4. – Art. 1676. https://doi.org/10.3390/ijms22041676

6. Khawbung, J. L. Drug resistant tuberculosis: a review / J. L. Khawbung, D. Nath, S. Chakraborty // Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases. – 2021. – Vol. 74. – Art. 101574. https://doi.org/10.1016/j.cimid.2020.101574

7. A deep learning approach to antibiotic discovery / J. M. Stokes, K. Yang, K. Swanson [et al.] // Cell. – 2020. – Vol. 180, N 4. – P. 688–702. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021

8. Identification of new Mycobacterium tuberculosis proteasome inhibitors using a knowledge-based computational screening approach / T. M. Almeleebia, M. A. Shahrani, M. Y. Alshahrani [et al.] // Molecules. – 2021. – Vol. 26, N 8. – Art. 2326. https://doi.org/10.3390/molecules26082326

9. Machine learning-enabled virtual screening indicates the anti-tuberculosis activity of aldoxorubicin and quarfloxin with verification by molecular docking, molecular dynamics simulations, and biological evaluations / S. Zheng, Ya. Gu, Yu. Gu [et al.] // Briefings in Bioinformatics. – 2024. – Vol. 26, N 1. – Art. bbae696. https://doi.org/10.1093/bib/bbae696

10. Перспективы и препятствия для клинического применения ингибиторов эффлюксных помп Mycobacterium tuberculosis / И. Г. Фелькер, Е. И. Гордеева, Н. В. Ставицкая [и др.] // Биологические мембраны. – 2021. – Т. 38, № 5. – С. 317–339.

11. MmpL3 inhibition as a promising approach to develop novel therapies against tuberculosis: a spotlight on SQ109, clinical studies, and patents literature / M. Imran, M. K. Arora, A. Chaudhary [et al.] // Biomedicines. – 2022. – Vol. 10, N 11. – Art. 2793. https://doi.org/10.3390/biomedicines10112793

12. Specifically targeting Mtb cell-wall and TMM transporter: the development of MmpL3 inhibitors / Q. Luo, H. Duan, H. Yan [et al.] // Current Protein and Peptide Science. – 2021. – Vol. 22, N 4. – P. 290–303. https://doi.org/10.2174/1389203722666210421105733

13. Mycobacterium smegmatis: the vanguard of mycobacterial research / I. L. Sparks, K. M. Derbyshire, W. R. Jr. Jacobs, Ya. S. Morita // Journal of Bacteriology. – 2023. – Vol. 205, N 1. – Art. e00337-22. https://doi.org/10.1128/jb.00337-22

14. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2001. – Vol. 46, N 1–3. – P. 3–26. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(00)00129-0

15. Sterling, T. ZINC 15 – ligand discovery for everyone / T. Sterling, J. J. Irwin // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2015. – Vol. 55, N 11. – P. 2324–2337. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559