СИНТЕЗ 2′-ДЕЗОКСИ-2′-ФТОР-D-АРАБИНОНУКЛЕОЗИДОВ 6-ЗАМЕЩЕННОГО ТИМИНА
Аннотация
Исследования в области химии фторнуклеозидов являются актуальным направлением современной биоорганической и медицинской химии компонентов нуклеиновых кислот. Настоящая работа посвящена синтезу 2′-дезокси-2′-фтор-D-арабинофуранозил нуклеозидов 6-замещенного тимина с целью изучения их биологической активности. Конвергентный синтез пиримидиновых C(2′)-α/β-фторзамещенных нуклеозидов осуществлен путем конденсации 2,4-бис-О-триметилсилильного производного 6-фтортимина с 3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабино-фуранозил бромидом. Конденсация 1-α-бромсахара и персилильного производного 6-фтортимина при кипячении в хлороформе приводила к образованию смеси блокированных N(1)-α/β-D-нуклеозидов 6-фтортимина, которые выделены колоночной хроматографией на силикагеле с выходом 29 и 5 % соответственно. Стандартная процедура деблокирования индивидуальных бензоилированных α/β-нуклеозидов 6-фтортимина аммиаком в метаноле приводила
к замещению атома фтора в 6-положении гетероцикла с образованием 2′-дезокси-2′-фтор-β/α-D-арабинозидов 6-амино- и 6-метокситимина. Показано, что дебензоилирование промежуточного С(2′)-β-арабинозида 6-фтортимина
под действием моногидрата гидроксида лития в смеси ацетонитрил–вода приводило к целевому нуклеозиду с высоким выходом (82 %). Разработан подход к синтезу 2′-фтор-6,3′-O-α-D-ангидронуклеозидов путем реакции внутримолекулярной циклизации в результате удаления защитных групп бензоильного производного 2′-фтор-α-D-арабинофуранозил-6-фтортимина в основных условиях. Структура синтезированных нуклеозидов установлена на основании данных УФ-, ЯМР-, КД- и масс-спектроскопии.
к замещению атома фтора в 6-положении гетероцикла с образованием 2′-дезокси-2′-фтор-β/α-D-арабинозидов 6-амино- и 6-метокситимина. Показано, что дебензоилирование промежуточного С(2′)-β-арабинозида 6-фтортимина
под действием моногидрата гидроксида лития в смеси ацетонитрил–вода приводило к целевому нуклеозиду с высоким выходом (82 %). Разработан подход к синтезу 2′-фтор-6,3′-O-α-D-ангидронуклеозидов путем реакции внутримолекулярной циклизации в результате удаления защитных групп бензоильного производного 2′-фтор-α-D-арабинофуранозил-6-фтортимина в основных условиях. Структура синтезированных нуклеозидов установлена на основании данных УФ-, ЯМР-, КД- и масс-спектроскопии.
Ключевые слова
пиримидиновые нуклеозиды,
синтез,
6-фтортимин,
арабинонуклеозиды,
2′-фтордезоксианалоги,
ангидронуклеозиды
Об авторах
Т. С. Божок
Институт биоорганической химии НАН Беларуси
Беларусь
науч. сотрудник
Беларусь
науч. сотрудник
Е. Н. Калиниченко
Институт биоорганической химии НАН Беларуси
Беларусь
член-корреспондент, д-р хим. наук, заместитель директора
Беларусь
член-корреспондент, д-р хим. наук, заместитель директора
Список литературы
1. Applications of Fluorine in Medicinal Chemistry / E. P. Gillis [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, iss. 21. – P. 8315–8359. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00258.
2. Wójtowicz-Rajchel, H. Synthesis and applications of fluorinated nucleoside analogues / H. Wójtowicz-Rajchel //J. Fluorine Chem. – 2012. – Vol. 143. – P. 11–48. doi.org/10.1016/j.jfluchem.2012.06.026.
3. Begue, J.-P. Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine / J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon. – Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2008. – 366 p.
4. Liu, P. Fluorinated Nucleosides: Synthesis and Biological Implication / P. Liu, A. Sharon, C. K. Chu // J. Fluorine Chem. – 2008. – Vol. 129, iss. 9. – P. 743–766. doi.org/10.1016/j.jfluchem.2008.06.007.
5. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases / L. P. Jordheim [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. – 2013. – Vol. 12, iss. 6. – P. 447–464. doi.org/10.1038/nrd4010.
6. Bärwolff, D. Glucosidierung des 6-Fluorthymins / D. Bärwolff, G. Kowollik, P. Langen // Collect. Czech. Chem. Commun. – 1974. – Vol. 39, iss. 6. – P. 1494–1499. doi.org/10.1135/cccc19741494.
7. Von Janta-Lipinski, M. Synthesis of 6-substituted thymine nucleosides / M. von Janta-Lipinski, P. Langen // Nucleic Acids Symposium Series. – 1981. – Vol. 9. – P. 41–44.
8. Synthesis of novel 6-substituted thymine ribonucleosides and their 3′-fluorinated analogues / T. S. Bozhok [et al.] // Tetrahedron. – 2016. – Vol. 72, iss. 41. – P. 6518–6527. doi.org/10.1016/j.tet.2016.08.065.
9. A stereospecific, total synthesis of 2′-fluoro-2′-deoxy-beta-D-arabinofuranosyl nucleosides / H. G. Howell [et al.] //J. Org. Chem. – 1988. – Vol. 53, iss. 1. – P. 85–88. doi.org/10.1021/jo00236a017.
10. Wilds, C. J. 2′-Deoxy-2′-fluoro-β-D-arabinonucleosides and oligonucleotides (2′F-ANA): synthesis and physico-chemical studies / C. J. Wilds, M. J. Damha // Nucl. Acids Research. – 2000. – Vol. 28, iss. 18. – P. 3625–3635. doi.org/10.1093/nar/28.18.3625.
11. Fluorocarbohydrates in synthesis. An efficient synthesis of 1-(2-deoxy-2-fluoro-.beta.-D-arabinofuranosyl)-5-iodoura-cil (.beta.-FIAU) and 1-(2-deoxy-2-fluoro-.beta.-D-arabinofuranosyl)thymine (.beta.-FMAU) / C. H. Tann [et al.] // J. Org. Chem. – 1985. – Vol. 50, iss. 19. – P. 3644–3647. doi.org/10.1021/jo00219a048.
12. Mieczkowski, A. Preparation of cyclonucleosides / A. Mieczkowski, V. Roy, L. A. Agrofoglio // Chem. Rev. – 2010. – Vol. 110, iss. 4. – P. 1828–1856. doi.org/10.1021/cr900329y.
13. Hsee, R. K. Through-space 13C–19F couplings in highly-crowded systems: Radial dependence and electronic effects / R. K. Hsee, D. J. Sardella // Magn. Reson. Chem. – 1990. – Vol. 28, iss. 8. – P. 688–692. doi.org/10.1002/mrc.1260280806.
Рецензия
Просмотров: 943
Послать статью по эл. почте 