Характерные особенности спектров HLA-аллелей классов I и II у пациентов с различными клиническими формами ювенильного идиопатического артрита в Республике Беларусь

Гены главного комплекса гистосовместимости HLA играют существенную роль в генетической предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту (ЮИА) и определяют до 18 % риска развития заболевания. Учитывая гипервариабельность генов HLA и специфичность их аллельных спектров в зависимости от популяции, представляло интерес провести HLA-типирование пациентов с ЮИА, проживающих на территории Республики Беларусь, для установления аллелей, ассоциированных с отдельными клиническими формами заболевания. В работе с помощью высопроизводительного секвенирования нового поколения (Illumina) для 48 детей с системным и олигоартикулярным подтипами ЮИА и контрольной группы (n = 24) был определен спектр HLA-аллелей по 11 локусам (HLA-A, B, C, DPA1, DPB1, DQA1, DQB1, DRB1/3/4/5). Установлено, что аллели HLA-DQB1*04:02:01 (OR 5,88 [1,20–28,72], p = 0,026), HLA-DRB1*08:01:01 (OR 3,94 [1,01–15,39], p = 0,07) и гаплотип DR8 (OR 3,95 [1,34–11,63], p = 0,006) ассоциированы с риском возникновения олигоартикулярного ЮИА. Выявлены аллели, снижающие риск развития системной формы заболевания (HLA-DRB1*03:01, OR 0,11 [0,01–0,88], p = 0,03), либо оказывающие протективный эффект по отношению к обеим рассматриваемым формам ЮИА (DQA1*05:01:01 (OR 0,08 [0,009–0,65], p = 0,007 и OR 0,16 [0,03–0,79], p = 0,026) и DQB1*02:01:01 OR 0,09 [0,01–0,83], p = 0,01 и OR 0,20 [0,04–1,00], p = 0,046 для системного и олигоартикулярного ЮИА соответственно). Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что в формировании различных клинических форм ЮИА задействованы различные HLA-паттерны.

1. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. – 2004. – Vol. 31, N 2. – P. 390–392.

2. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease / T. Shiina [et al.] // J. Hum. Genet. – 2009. – Vol. 54. – P. 15–39.

3. The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases / V. Matzaraki [et al.] // Genome Biology. – 2017. – Vol. 18, N 1. – Art. 76. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1207-1

4. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new sus-ceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Nat. Genet. – 2013. – Vol. 45, N 6. – P. 664–669. https://doi.org/10.1038/ng.2614

5. HLA [Electronic Resource] // SNPedia. – Mode of access: https://www.snpedia.com/index.php/HLA. – Date of access: 03.02.2020.

6. Allele Frequency Net Database [Electronic Resource]. – Mode of access: http://www.allelefrequencies.net/default.asp. – Date of access: 03.02.2020.

7. Частота HLA-DRB1 аллелей и генотипов у пациентов с АЦЦП-позитивным вариантом ревматоидного артрита и их родственников 1-й и 2-й степеней родства / Е. А. Аксенова [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. – Минск, 2016. – Т. 20. – С. 55–60.

8. Fine-mapping the MHC locus in juvenile idiopathic arthritis (JIA) reveals genetic heterogeneity corresponding to distinct adult inflammatory arthritic diseases / A. Hinks [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2017. – Vol. 76, N 4. – P. 765–772. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210025

9. Juvenile idiopathic arthritis and HLA class I and class II interactions and age-at-onset effects / J. A. Hollenbach [et al.] // Arthritis Rheum. – 2010. – Vol. 62, N 6. – P. 1781–1791. https://doi.org/10.1002/art.27424

10. HLA associations in a cohort of children with juvenile idiopathic arthritis with and without uveitis / S. T. Angeles-Han [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2015. – Vol. 56, N 10. – P. 6043–6048. https://doi.org/10.1167/iovs.15-17168

11. Салугина, С. О. Функциональный статус и качество жизни взрослых больных ювенильным артритом при длительном течении заболевания / С. О. Салугина // Современная ревматология. – 2011. – Т. 5, № 1. – С. 33–39.

12. Prahalad, S. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad, D. N. Glass // Pediatr. Rheumatol. – 2008. – Vol. 6, N 1. – Art. 11. https://doi.org/10.1186/1546-0096-6-11

13. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis–associated HLA alleles / K. J. Murray [et al.] // Arthritis & Rheumatism. – 1999. – Vol. 42, N 9. – P. 1843–1853. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199909)42:9%3C1843::aid-anr8%3E3.0.co;2-m

14. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients / W. Thomson [et al.] // Rheumatology. – 2002. – Vol. 41, N 10. – P. 1183–1189. https://doi.org/10.1093/rheumatology/41.10.1183

15. Predisposing and protective HLA-DR and -DQ alleles for rheumatoid arthritis in South African mixed-ancestry and Xhosa populations: research letter / J. Rousseau [et al.] // South African Journal of Science. – 2003. – Vol. 99, N 1. – Р. 89–91.

16. Simplifying genetic locus assignment of HLA-DRB genes / G. Andersson [et al.] // Immunology Today. – 1994. – Vol. 15, N 2. – P. 58–62. https://doi.org/10.1016/0167-5699(94)90134-1