Влияние эфиров брассиностероидов с салициловой, янтарной и индолилуксусной кислотой на рост опухолевых клеток

Работа проведена с целью изучения влияния новых производных брассиностероидов – сложных эфиров с салициловой, янтарной и индолилуксусной кислотой, на рост опухолевых клеток, на распределение их по фазам клеточного цикла и определение типа клеточной гибели. Показано, что активность синтезированных новых соединений существенно различается в зависимости от характера замещения в стероидном ядре, составляя в случае салицилатов эпибрассинолида и эпикастастерона величину IC₅₀ < 10 мкМ, одновременно вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0/G1, снижение митохондриального потенциала и апоптоз опухолевых клеток. Полученные результаты свидетельствуют о высокой активности салицилатов, эффективно подавляющих рост всех изученных видов опухолей, и перспективности поиска новых противоопухолевых агентов в этом ряду соединений.

1. Khripach V. A., Zhabinskii V. N., de Groot A. Brassinosteroids. A New Class of Plant Hormones. San Diego, 1999. 456 p. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-406360-0.x5000-x

2. Litvinovskaya R. P., Minin P. S., Raiman M. E., Zhilitskaya G. A., Kurtikova A. L., Kozharnovich K. G., Derevyanchuk M. V., Kravets V. S., Khripach V. A. Indolyl-3-acetoxy derivatives of brassinosteroids: synthesis and growth-regulating activity. Chemistry of Natural Compounds, 2013, vol. 49, pp. 478–485. https://doi.org/10.1007/s10600-013-0643-8

3. Litvinovskaya R. P., Manzhalesava N. E., Savachka A. P., Khripach V. A. Synthesis of brassinosteroid tetrahemisuccinates and their effect on the initial growth of spring barley plants. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2022, vol. 48, pp. 543–547. https://doi.org/10.1134/s1068162022030128

4. Litvinovskaya R. P., Vayner A. A., Zhylitskaya H. A., Kolupaev Yu. E., Savachka A. P., Khripach V. A. Synthesis and stress-protective action on plants of brassinosteroid conjugates with salicylic acid. Chemistry of Natural Compounds, 2016, vol. 52, pp. 452–457. https://doi.org/10.1007/s10600-016-1671-y

5. Zhabinskii V. N., Khripach N. B., Khripach V. A. Steroid plant hormones: effects outside plant kingdom. Steroids, 2015, vol. 97, pp. 87–97. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.025

6. Malíková J., Swaczynová J., Kolář Z., Strnad M. Anticancer and antiproliferative activity of natural brassinosteroids. Phytochemistry, 2008, vol. 69, no. 2, pp. 418–426. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2007.07.028

7. Al-Nasiry S., Geusens N., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. The use of Alamar Blue assay for quantitative analysis of viability, migration and invasion of choriocarcinoma cells. Human Reproduction, 2007, vol. 22, no. 5, pp. 1304–1309. https://doi.org/10.1093/humrep/dem011

8. Riccardi C., Nicoletti I. Analysis of apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry. Nature Protocols, 2006, vol. 1, pp. 1458–1461. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.238

9. Witte I., Horke S. Assessment of endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in endothelial cells. Methods in Enzymology, 2011, vol. 489, pp. 127–146. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-385116-1.00008-x

10. Rieger A. M., Nelson K. L., Konowalchuk J. D., Barreda D. R. Modified annexin V/propidium iodide apoptosis assay for accurate assessment of cell death. Journal of Visualized Experiments: JoVE, 2011, vol. 50, art. 2597. https://doi.org/10.3791/2597

11. Tardito S., Isella C., Medico E., Marchiò L., Bevilacqua E., Hatzoglou M., Bussolati O., Franchi-Gazzola R. The thioxotriazole copper (II) complex A0 induces endoplasmic reticulum stress and paraptotic death in human cancer cells. Journal of Biological Chemistry, 2009, vol. 284, no. 36, pp. 24306–24319. https://doi.org/10.1074/jbc.m109.026583

12. Bourzikat O., El Abbouchi A., Ghammaz H., El Brahmi N., El Fahime E., Paris A., Daniellou R., Suzenet F., Guillaumet G., El Kazzouli S. Synthesis, Anticancer Activities and Molecular Docking Studies of a Novel Class of 2-Phenyl5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-b]pyridazine Derivatives Bearing Sulfonamides. Molecules, 2022, vol. 27, no. 16, art. 5238. https://doi.org/10.3390/molecules27165238

13. McGahon A. J., Brown D. G., Martin S. J., Amarante-Mendes G. P., Cotter T. G., Cohen G. M., Green D. R. Downregulation of Bcr-Abl in K562 cells restores susceptibility to apoptosis: characterization of the apoptotic death. Cell Death and Differentiation, 1997, vol. 4, pp. 95–104. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4400213

14. Dachineni R., Kumar D. R., Callegari E., Kesharwani S. S., Sankaranarayanan R., Seefeldt T., Tummala H., Bhat G. J. Salicylic acid metabolites and derivatives inhibit CDK activity: Novel insights into aspirin’s chemopreventive effects against colorectal cancer. International Journal of Oncology, 2017, vol. 51, no. 6, pp. 1661–1673. https://doi.org/10.3892/ijo.2017.4167

15. Ding L., Cao J., Lin W., Chen H., Xiong X., Ao H., Yu M., Lin J., Cui Q. The roles of cyclin-dependent kinases in cell-cycle progression and therapeutic strategies in human breast cancer. International Journal of Molecular Sciences, 2020, vol. 21, no. 6, art. 1960. https://doi.org/10.3390/ijms21061960