ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ДАНОНА МЕТОДОМ TARGETED NEXT-GENERATION SEQUENCING: ИДЕНТИФИКАЦИЯ МУТАЦИИ В ГЕНЕ LAMP2

В сообщении представлен клинический случай болезни Данона, впервые диагностированной в Беларуси. Метод targeted Next-Generation Sequencing (tNGS) был применен для поиска изменений в 46 генах, ассоциированных с развитием кардиомиопатий различного генеза, у пациента с дилатационной кардиомиопатией. Сопутствующими клиническими проявлениями были периферические мышечные нарушения и умеренная деменция. Выявлена гемизиготная делеция с.864+3_864+6delGAGT (rs397516751, NM_002294.2) в гене LAMP2, затрагивающая естественный сайт сплайсинга. Ген LAMP2 (Lysosomal Associated Membrane Protein 2, Xq24) кодирует мембранный гликопротеид, необходимый для адгезии лизосом. Мутации в нем приводят к накоплению гликогена в клетках вследствие нарушения процесса аутофагии лизосомами. Клинически они проявляются болезнью Данона: гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия, скелетная миопатия и умственная отсталость. В представленном клиническом случае метаболическая причина кардиомиопатии была не распознана. Метод tNGS позволил скорректировать диагноз. Очевидна необходимость наиболее ранней постановки правильного диагноза у таких пациентов для своевременного принятия мер, направленных на замедление прогрессирования заболевания. Болезнь Данона может протекать бессимптомно до пубертатного возраста, далее происходит стремительное развитие и прогрессирование признаков с высокой смертностью, возникающей внезапно.

1. Danon’s disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic survey / P. Charron [et al.] // Heart. – 2004. – Vol. 90, N 8. – P. 842–846. doi.org/10.1136/hrt.2003.029504

2. Boucek, D. Natural history of Danon disease / D. Boucek, J. Jirikowic, M. Taylor // Genet. Med. – 2011. – Vol. 13, N 6. – P. 563–568. doi.org/10.1097/gim.0b013e31820ad795

3. Lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase / M. J. Danon [et al.] // Neurology. – 1981. – Vol. 31, N 1. – P. 51–57. doi.org/10.1212/wnl.31.1.51

4. Accumulation of autophagic vacuoles and cardiomyopathy in LAMP-2-deficient mice / Y. Tanaka [et al.] // Nature. – 2000. – Vol. 406, N 6798. – P. 902–906. doi.org/10.1038/35022595

5. Clinicopathological features of genetically confirmed Danon disease / K. Sugie [et al.] // Neurology. – 2002. – Vol. 58, N 12. – P. 1773–1778. doi.org/10.1212/wnl.58.12.1773

6. Clinical Outcome and Phenotypic Expression in LANP2 Cardiomyopathy / B. J. Maron [et al.] // JAMA. – 2009. – Vol. 301, N 12. – P. 1253–1259. doi.org/10.1001/jama.2009.371

7. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease) / I. Nishino [et al.] // Nature. – 2000. – Vol. 406, N 6798. – P. 906–910. doi.org/10.1038/35022604

8. A novel LAMP2 mutation associated with severe cardiac hypertrophy and microvascular remodeling in a female with Danon disease: a case report and literature review / I. Bottillo [et al.] // Cardiovasc. Pathol. – 2016. – Vol. 25, N 5. – P. 423–431. doi.org/10.1016/j.carpath.2016.07.005

9. NCBI/Primer-BLAST [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast. – Date of access: 15.12.2016.

10. FASTQC [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/. – Date of access: 20.01.2017.

11. IGV [Electronic resource]. – Mode of access: http://software.broadinstitute.org/software/igv/home. – Date of access: 20.01.2017.

12. BWA [Electronic resource]. – Mode of access: https://sourceforge.net/projects/bio-bwa/. – Date of access: 21.01.2017.

13. SAMtool v.1.18 [Electronic resource]. – Mode of access: http://samtools.sourceforge.net/. – Date of access: 22.01.2017.

14. GATK v3.2/2 [Electronic resource]. – Mode of access: https://www.broadinstitute.org/gatk/index.php. – Date of access: 22.01.2017.

15. ANNOVAR [Electronic resource]. – Mode of access: http://annovar.openbioinformatics.org/en/latest/. – Date of access: 25.01.2017.

16. ClinVar [Electronic resource]. – Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/. – Date of access: 01.02.2017.

17. HSF [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.umd.be/HSF3/HSF.html. – Date of access: 01.02.2017.

18. MaxEntScan [Electronic resource]. – Mode of access: http://genes.mit.edu/burgelab/maxent/Xmaxentscan_scoreseq. html. – Date of access: 01.02.2017.

19. NetGene2 [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2/. – Date of access: 01.02.2017.

20. NNSPlice [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html. – Date of access: 01.02.2017.

21. SplicePort [Electronic resource]. – Mode of access: http://spliceport.cbcb.umd.edu/. – Date of access: 01.02.2017.

22. OMIM [Electronic resource]. – Mode of access: https://www.omim.org/. – Date of access: 01.02.2017.

23. The c.65-2A/G splice site mutation is associated with a mild phenotype in Danon disease due to the transcription of normal LAMP2 mRNA / H. Cetin [et al.] // Clin. Genet. – 2016. – Vol. 90, N 4. – P. 366–371. doi.org/10.1111/cge.12724