ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОЛИМОРФНЫМИ ИЗОФОРМАМИ CYP2C9

Азолсодержащие соединения часто назначаются совместно с другими классами лекарственных средств, а также широко применяются в сельском хозяйстве в качестве пестицидов. Помимо целевого противогрибкового действия, данный класс соединений может непосредственно влиять на цитохромы P450 человека, ингибируя их активность, и тем самым замедляя метаболизм и выведение других лекарственных средств из организма, вызывая токсический эффект или полное отсутствие эффекта препарата. В условиях современной полифармации важно учитывать влияние генетического полиморфизма цитохромов Р450 как на метаболизм отдельных лекарственных средств, так и на межлекарственные взаимодействия. В данной работе проведено комплексное сравнительное исследование по оценке взаимодействия различных пестицидов и противогрибковых лекарственных средств с активным центром CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 человека. Показано, что генетический полиморфизм значительно влияет на параметры связывания азолсодержащих соединений с активным центром CYP2C9. Полученные данные позволяют предсказывать межлекарственные взаимодействия, а также изменения метаболизма лекарственных средств в присутствии специфических ксенобиотиков.

1. Heeres, J. Conazoles / J. Heeres, L. Meerpoel, P. Lewi // Molecules. – 2010. – Vol. 15, N 6. – P. 4129–4188. DOI: 10.3390/molecules15064129

2. Niwa, T. Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes / T. Niwa, T. Shiraga, A. Takagi // Biol. Pharm. Bull. – 2005. – Vol. 28, N 9. – P. 1805–1808. DOI: 10.1248/ bpb.28.1805

3. Niwa, T. Substrate Specificity of Human Cytochrome P450 (CYP) 2C Subfamily and Effect of Azole Antifungal Agents on CYP2C8 / T. Niwa, Y. Imagawa // J. Pharm. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 19, N 4. – P. 423–429. DOI: 10.18433/j31s53

4. Niwa, T. The Effect of Genetic Polymorphism on the Inhibition of Azole Antifungal Agents Against CYP2C9-Mediated Metabolism / T. Niwa, T. Hata // J. Pharm. Sci. – 2016. – Vol. 105, N 3. – P. 1345–1348. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.01.007

5. Crespi, C. L. Determination of CYP2C9-catalyzed diclofenac 4′-hydroxylation by high-performance liquid chromatography / C. L. Crespi, T. K. H. Chang, D. J. Waxman // Cytochrome P450 Protocols. Methods in Molecular Biology / eds.by I. R. Phillips, E. A. Shephard. – Totowa, NJ: Humana Press, 2006. – Vol. 320. – P. 109–114. DOI: 10.1385/1-59259-998-2:109

6. Клонирование, гетерологическая экспрессия, выделение и очистка рекомбинантных белков CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 человека / И. В. Гайдукевич [и др.] // Весці Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хім. навук. – 2012. – № 3. – С. 105–111.