Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6

Методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования идентифицированы 6 потенциальных пептидомиметиков кросс-реактивного нейтрализующего анти-ВИЧ-1 антитела N6, способных имитировать фармакофорные свойства этого иммуноглобулина путем специфических и эффективных взаимодействий с CD4-связывающим сайтом белка gp120 оболочки вируса. Показано, что ключевую роль во взаимодействии этих соединений с белком gp120 играют многочисленные ван-дер-ваальсовы контакты с консервативными остатками Phe43-полости гликопротеина, критическими для связывания ВИЧ-1 с клеточным рецептором CD4, а также водородные связи с остатком Asp-368_gp120, образование которых увеличивает химическое сродство без активации нежелательного аллостерического эффекта. Согласно данным молекулярной динамики, комплексы обнаруженных лигандов с белком gp120 энергетически стабильны и характеризуются более низкими значениями свободной энергии связывания по сравнению с ингибиторами ВИЧ-1 NBD-11021 и DMJ-II-121, использованными в расчетах в качестве контрольных соединений. Идентифицированные соединения могут быть использованы в работах по созданию новых противовирусных препаратов – ингибиторов проникновения ВИЧ-1, блокирующих ранние стадии развития ВИЧ-инфекции.

1. Arts, E. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy / E. J. Arts, D. J. Hazuda // Cold Spring Harb. Perspect. Med. – 2012. – Vol. 2, N 4. – P. a007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161

2. kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. kumari, R.k. Singh // HIV AIDS Rev. – 2012. – Vol. 11, N 1. – P. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003

3. Wang, H.-B. HIV vaccine research: The challenge and the way forward / H.-B. Wang, Q.-H. Mo, Z. yang // J. Immunol. Res. - 2015. – Vol. 2015. – Art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978

4. Barouch, D. H. Challenges in the development of an HIV-1 vaccine / D. H. Barouch // Nature. – 2008. – Vol. 455, N 7213. – P. 613–619. https://doi.org/10.1038/nature07352

5. Mann, J. k. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. k. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. – 2015. – Vol. 12, N 1. – P. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0

6. Identifcation of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth / J. Huang [et al.] // Immunity. – 2016. – Vol. 45, N 5. – P. 1108–1121. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.027

7. Sunseri, J. Pharmit: interactive exploration of chemical space / J. Sunseri, D. R. Koes // Nucl. Acids Res. – 2016. – Vol. 44. – P. W442–W448. https://doi.org/10.1093/nar/gkw287

8. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 / A. Alhossary [et al.] // Bioinformatics. – 2015. – Vol. 31, N 13. – P. 2214–2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082

9. Structure-based design of a small molecule CD4-antagonist with broad spectrum anti-HIV-1 activity / F. Curreli [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, N 17. – P. 6909–6927. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00709

10. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist / J. R. Courter [et al.] // Acc. Chem. Res. – 2014. – Vol. 47, N 4. – P. 1228–1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735

11. AMBER 16 / D. A. Case [et al.]. – San Francisco, 2016.

12. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. kwong [et al.] // Nature. – 1998. – Vol. 393, N 6686. – P. 648–659. https://doi.org/10.1038/31405

13. Identifcation of individual human-immunodefciency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding / U. Olshevsky [et al.] // Virol. – 1990. – Vol. 64, N 12. – P. 5701–5707.

14. Liu, y. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis / y. Liu, A. Schön, E. Freire // Chem. Biol. Drug Des. – 2013. – Vol. 81, N 1. – P. 72–78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075

15. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction / D. G. Myszka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97, N 16. – P. 9026–9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026