Идентификация функциональных миметиков нейтрализующего анти-вич антитела n6 методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования

С помощью комплексного подхода, включающего методы виртуального скрининга, высокопроизводительного докинга и молекулярной динамики, обнаружены три химических соединения - функциональных ми-метика нейтрализующего анти-ВИЧ антитела N6. Методами молекулярного докинга предсказано, что идентифицированные соединения способны блокировать три ключевых области белка gp120 ВИЧ-1 путем образования широкой сети межмолекулярных контактов с остатками гликопротеина, критическими для связывания вируса с первичным рецептором CD4. Показано, что комплексы этих соединений с белком gp120 характеризуются низкими значениями констант диссоциации и свободной энергии Гиббса, что подтверждает высокую эффективность межмолекулярных взаимодействий, стабилизирующих эти надмолекулярные структуры. На основании полученных результатов сделан вывод о том, что идентифицированные соединения формируют перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных лекарственных препаратов против ВИЧ-1 широкого спектра действия, имитирующих структурно-функциональные свойства кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6.

1. Sharp, P. M. Origins of HIV and the AIDS pandemic / P. M. Sharp, B. H. Hahn // Cold Spring Harb. Perspect. Med. -2011. - Vol. 1, N 1. - P. a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841

2. UNAIDS | AIDSinfo [Electronic resource]. - Mode of access: http://aidsinfo.unaids.org/. - Date of access: 27.07.2019.

3. Kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. Kumari, R.K. Singh // HiV AIDS Rev. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 5-14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003

4. Mann, J. K. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. K. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. - 2015. - Vol. 12, N 1. -P. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0

5. Identification of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth / J. Huang [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 45, N 5. - P. 1108-1121. https://doi.org/10.10167j.immuni.2016.10.027

6. Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. - 2019. - Т. 63, № 4. -С. 445-456. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456

7. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 / A. Alhossary [et al.] // Bioinformatics. - 2015. -Vol. 31, N 13. - P. 2214-2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082

8. AMBER 16 / D. A. Case [et al.]. - San Francisco, 2016.

9. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. Kwong [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 393, N 6686. - P. 648-659. https://doi.org/10.1038/31405

10. Identification of individual human-immunodeficiency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding / U. Olshevsky [et al.] // Virol. - 1990. - Vol. 64, N 12. - P. 5701-5707.

11. Liu, Y. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis / Y. Liu, A. Schon, E. Freire // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 81, N 1. - P. 72-78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075

12. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist / J. R. Courter [et al.] // Acc. Chem. Res. - 2014. - Vol. 47, N 4. - P. 1228-1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735

13. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction / D. G. Myszka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. -Vol. 97, N 16. - P. 9026-9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026