Метод определения скрытых параметров синаптической передачи на основе данных ингибиторного анализа

Математическое описание передачи сигнала в синапсах открывает широкие перспективы в изучении деятельности головного мозга, позволяя собрать результаты многочисленных экспериментальных исследований в единую модель. Существенные затруднения при таком подходе возникают вследствие не только многоэтапности синаптической передачи, но и отсутствия точных численных характеристик динамики многих ее участников.

Цель работы - разработать метод определения параметров синаптической передачи, недоступных для прямого измерения (скрытых параметров), и апробировать его в процессе изучения динамики основных этапов данного процесса в нейронных сетях гиппокампа.

Предлагаемый в данной работе метод основан на построении детерминистической модели, описывающей генерацию полевого возбуждающего постсинаптического потенциала в условиях действия ингибиторов (цилнидипина, 1.2-  бис(2-аминофенокси) этан- N,N,N′,N′ тетрауксусной кислоты тетракис(ацетоксиметилового эфира), 6-циано-7-ни-трокиноксалин-2,3-диона), и параметрической идентификации данной модели на зарегистрированных с помощью микроэлектродной техники полевых возбуждающих постсинаптических потенциалах в срезах гиппокампа крысы. Параметрическая идентификация проводилась путем минимизации отклонения моделируемого сигнала от экспериментально зарегистрированного. Для минимизации целевой функции использовали генетический алгоритм.

В результате проведенного исследования было показано, что параметрическая идентификация модели позволяет с высокой степенью соответствия воспроизводить формирование полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов и оказываемое на них действие ингибиторов. Установлены численные значения одиннадцати скрытых параметров синаптической передачи. С помощью данных значений получены временные зависимости содержания ключевых участников синаптической передачи: ионов Ca²⁺ в пресинаптическом окончании, SNARE-комплексов, синаптических везикул в различных состояниях, глутамата в синаптической щели, доли открытых каналов АМРА-рецепторов на постсинаптической мембране. Таким образом, предложен метод, который целесообразно использовать для определения скрытых параметров различных типов синаптических контактов в головном мозге млекопитающих.

1. Design of Deterministic Model of Signal Transduction between Neuronal Cells / M. A. Hliatsevich [et al.] // Mathematical modelling and analysis. - 2015. - Vol. 20, N 1. - P. 76-93. https://doi.org/10.3846/13926292.2015.1002823

2. Регуляция синаптической передачи в гиппокампе пероксидом водорода при изменении температуры и степени оксигенации / Т. Н. Питлик [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. - 2010. - Т. 54, № 2. - С. 103-107.

3. Hennig, M. H. Modelling Synaptic Transmission [Electronic resource] / M. H. Hennig // ANC, Informatics, University of Edinburgh. - Edinburgh, 2008. - Mode of access: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/summary?doi=10.1.1.460.7474. -Date of access: 11.09.2019.

4. Blockade of N-type Ca2+ current by cilnidipine (FRC-8653) in acutely dissociated rat sympathetic neurons / H. Uneya-ma [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1997. - Vol. 122, N 1. - P. 37-42. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701342

5. Gurney, A. M. Use of Chelators and Photoactivatable Caged Compounds to Manipulate Cytosolic Calcium / A. M. Gurney, S. E. Bates // Methods in Neuroscience: Measurement and Manipulation of Intracellular Ions / ed. J. Kraicer, J. Dixon. -1995. - Vol. 27, Part 7. - P. 123-152. https://doi.org/10.1016/s1043-9471(06)80010-8

6. Benveniste, M. Structure-activity analysis of binding kinetics for NMDA receptor competitive antagonists: the influence of conformational restriction / M. Benveniste, M. L. Mayer // British Journal of Pharmacology. - 1991. - Vol. 104, N 1. -P. 207-221. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1991.tb12409.x

7. McCall, J. Genetic algorithms for modelling and optimization / J. McCall // Journal of Computational and Applied Mathematics. - 2005. - Vol. 184, N 1. - P. 205-222. https://doi.org/10.1016/j.cam.2004.07.034

8. An introduction to statistical learning / G. James [et al.]. - 8th ed. - New York, 2017. - 440 p.

9. Scott, R. Main determinants of presynaptic Ca2+ dynamics at individual mossy fiber - CA3 pyramidal cell synapses / R. Scott, D. Rusakov // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, N 26. - P. 7071-7081. https://doi.org/10.1523/jneuros-ci.0946-06.2006

10. Lin, K. Dynamics of volume-averaged intracellular Ca2+ in a rat CNS nerve terminal during single and repetitive voltage-clamp depolarizations / K. Lin, H. Taschenberger, E. Neher // Journal of Physiology. - 2017. - Vol. 595, N 10. -P. 3219-3236. https://doi.org/10.1113/jp272773