Клик-химия и методы молекулярного моделирования в компьютерном дизайне и идентификации потенциальных ингибиторов ВИЧ-1

С помощью комплексного подхода, включающего методологию клик-химии, молекулярный докинг, квантовую механику и молекулярную динамику, осуществлен компьютерный дизайн потенциальных ингибиторов ВИЧ-1, способных блокировать мембрано-проксимальную внешнюю область (MPER, Membrane-Proximal External Region) белка gp41, играющую важную роль в процессе слияния мембран вируса и клетки хозяина. Методами молекулярного моделирования выполнена оценка эффективности связывания сконструированных соединений с пептидом MPER ВИЧ-1, в результате которой идентифицированы девять химических соединений, характеризующихся высокой аффинностью связывания с этим функционально важным участком оболочки вируса. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования этих соединений в работах по созданию новых противовирусных препаратов – ингибиторов слияния ВИЧ, блокирующих ранние стадии развития ВИЧ инфекции.

1. Wang, H.-B. HIV vaccine research: The challenge and the way forward / H.-B. Wang, Q.-H. Mo, Z. Yang // J. Immunol. Res. - 2015. - Vol. 2015. – Art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978

2. Mann, J. K. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. K. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. - 2015. - Vol. 12, N 1. - Art. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0

3. Corti, D. Broadly neutralizing antiviral antibodies / D. Corti, A. Lanzavecchia // Annu. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 31, N 1. - P. 705–742. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095916

4. Arts, E. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy / E. J. Arts, D. J. Hazuda // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2, N 4. - Art. 007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161

5. Kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. Kumari, R. K. Singh // HIV and AIDS Rev. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003

6. MacArthur, R. D. Maraviroc: The first of a new class of antiretroviral agents / R. D. MacArthur, R. M. Novak // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47, N 2. - P. 236–241. https://doi.org/10.1086/589289

7. Enfuvirtide: The first therapy to inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes / T. Matthews [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2004. - Vol. 3, N 3. - P. 215–225. https://doi.org/10.1038/nrd1331

8. Kwong, P. D. The changing face of HIV vaccine research / P. D. Kwong, J. R. Mascola, G. I. Nabel // J. Int. AIDS Soc. - 2012. - Vol. 15, N 2. - Art. 17407. https://doi.org/10.7448/ias.15.2.17407

9. Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody / J. Huang [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 491, N 7424. - P. 406–412. https://doi.org/10.1038/nature11544

10. Kolb, H. C. Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions / H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless // Angewandte Chemie International Edition. - 2001. - Vol. 40, N 11. - P. 2004–2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11%3C2004::aid-anie2004%3E3.0.co;2-5

11. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, N 1–3. - P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0

12. Genheden, S. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities / S. Genheden, U. Ryde // Expert Opin. Drug Discov. - 2015. - Vol. 10, N 5. - P. 449–461. https://doi.org/10.1517/17460441.2015.1032936

13. Combined docking with classical force field and quantum chemical semiempirical method PM7 / A. V. Sulimov [et al.] // Adv. Bioinformatics. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-6. https://doi.org/10.1155/2017/7167691

14. Salzwedel, K. A conserved tryptophan-rich motif in the membrane-proximal region of the human immunodeficiency virus type 1 gp41 ectodomain is important for Env-mediated fusion and virus infectivity / K. Salzwedel, J. T. West, E. A. Hunter // J. Virol. - 1999. - Vol. 73, N 3. - P. 2469-2480. https://doi.org/10.1128/jvi.73.3.2469-2480.1999

15. Can machine learning consistently improve the scoring power of classical scoring functions? Insights into the role of machine learning in scoring functions / C. Shen [et al.] // Brief. Bioinform. - 2021. - Vol. 22, N 1. - P. 497-514. https://doi.org/10.1093/bib/bbz173