КОМПЬЮТЕРНЫЙ ДИЗАЙН ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ АРОМАТАЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА

Методами молекулярного моделирования осуществлен компьютерный дизайн высокоаффинных ингибиторов ароматазы на основе производных 1,2,4-триазола. С помощью молекулярного докинга и квантовой химии проведена оценка потенциальной биологической активности сконструированных соединений. В результате идентифицированы шесть соединений-лидеров, которые образуют координационную связь с атомом железа гема фермента и эффективно взаимодействуют c его субстрат-связывающим сайтом. Выполнен анализ межмолекулярc его субстрат-связывающим сайтом. Выполнен анализ межмолекуляр его субстрат-связывающим сайтом. Выполнен анализ межмолекулярных взаимодействий, реализующихся в структурных комплексах этих лигандов с ароматазой, и рассчитаны энтальпии их образования. На основе полученных данных предсказано, что идентифицированные соединения формируют перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных лекарственных препаратов для терапии рака молочной железы.

ароматаза, компьютерное конструирование лекарств, молекулярный докинг, квантовая химия, ингибиторы ароматазы, рак молочной железы

1. Macedo, L. F. Aromatase inhibitors and breast cancer / L. F. Macedo, G. Sabnis, A. Brodie // Ann. N. Y. Acad. Sci. − 2009. − Vol. 1155, N 1. − P. 162–173. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2008.03689.x

2. Structural basis for androgen specifity and oestrogen synthesis in human aromatase / D. Ghosh [et al.] // Nature. − 2009. − Vol. 457, N 7226. − P. 219−223. https://doi.org/10.1038/nature07614

3. Hong, Y. Aromatase inhibitors: structural features and biochemical characterization / Y. Hong, S. Chen // Ann. N. Y. Acad. Sci. − 2006. − Vol. 1089, N 1. − P. 237–251. https://doi.org/10.1196/annals.1386.022

4. Dutta, U. Aromatase inhibitors: past, present and future in breast cancer therapy / U. Dutta, K. Pant // Med. Oncol. − 2008. − Vol. 25, N 2. − P. 113–124. https://doi.org/10.1007/s12032-007-9019-x

5. Ghosh, D. Recent Progress in the Discovery of Next Generation Inhibitors of Aromatase from the Structure–Function Perspective / D. Ghosh, J. Lo, C. Egbuta // J. Med. Chem. − 2016. − Vol. 59, N 11. − P. 5131–5148. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01281

6. Pharmacophore modeling and in silico screening for new P450 19 (aromatase) inhibitors / D. Schuster [et al.] // J. Chem. Inf. Model. − 2006. − Vol. 46, N 3. − P. 1301–1311. https://doi.org/10.1021/ci050237k

7. Fast three dimensional pharmacophore virtual screening of new potent non-steroid aromatase inhibitors / M. A. Neves [et al.] // J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 52, N 1. – P. 143–150. https://doi.org/10.1021/jm800945c

8. An efficient steroid pharmacophore-based strategy to identify new aromatase inhibitors / M. A. Neves [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 44, N 10. – P. 4121–4127. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.05.003

9. X-ray structure of human aromatase reveals an androgen-specific active site / D. Ghosh [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2010. – Vol. 118, N 4–5. – P. 197–202. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2009.09.012

10. Structure-activity relationships and docking studies of synthetic 2-arylindole derivatives determined with aromatase and quinone reductase 1 / A. M. Prior [et al.] // Bioorganic Med. Chem. Letters. – 2017. – Vol. 27, N 24. – P. 5393–5399. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.11.010

11. Binding mode of triazole derivatives as aromatase inhibitors based on docking, protein ligand interaction fingerprinting, and molecular dynamics simulation studies / A. Mojaddami [et al.] // Res. Pharm. Sci. – 2017. – Vol. 12, N 1. – P. 21–30. https://doi.org/10.4103/1735-5362.199043

12. Pharmacophore Modeling and in Silico/in Vitro Screening for Human Cytochrome P450 11B1 and Cytochrome P450 11B2 Inhibitors / M. Akram [et al.] // Front. Chem. – 2017. – Vol. 5. – P. 104. https://doi.org/10.3389/fchem.2017.00104

13. Kolb, H. C. Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions / H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless // Angew. Chem. Int. Ed. – 2001. – Vol. 40, N 11. – P. 2004–2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11%3C2004::aidanie2004%3E3.0.co;2-5

14. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. − 2001. − Vol. 46, N 1–3. − P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169409x(00)00129-0

15. Evaluation of the mechanism of aromatase cytochrome P450 / Y. C. Kao [et al.] // Eur. J. Biochem. − 2001. − Vol. 268, N 2. − P. 243–251. https://doi.org/10.1046/j.1432-1033.2001.01886.x