ВЛИЯНИЕ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНА р16 НА РИСК ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ БЕЗ МЫШЕЧНОЙ ИНВАЗИИ

Для более точного предсказания поведения опухоли и индивидуализации лечебного подхода необходима разработка новых методов прогноза клинического течения рака мочевого пузыря (РМП). В качестве перспективных прогностических маркеров рассматриваются мутационные и эпигенетические изменения генов, играющих ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. В настоящем исследовании проведена оценка влияния метилирования промоторной области гена р16 на риск рецидивирования, прогрессирования и неблагоприятного исхода заболевания на примере выборки из 158 пациентов с РМП. Эпигенетические изменения исследованного гена выявлены в 11,4 % уротелиальных карцином и не зависели от клинико-морфологических характеристик. Вместе
с тем в подгруппе пациентов с немышечно-инвазивными опухолями аномальное метилирование р16 статистически значимо связано с курением, а в подгруппе пациентов с мышечно-инвазивным РМП – с низкой степенью дифференцировки опухоли. В многофакторном регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса установлено, что гиперметилирование гена р16 является независимым предиктором прогрессирования РМП без мышечной инвазии (отношение рисков 6,84; 95 % ДИ 1,6–29,9; р = 0,011). Применение данных об эпигенетической изменчивости гена р16 позволит повысить точность прогноза клинического течения рака мочевого пузыря и подобрать адекватную тактику лечения.

1. Океанов, А. Е. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2004–2013) / А. Е. Океанов, П. И. Моисеев, Л. Ф. Левин; под ред. О. Г. Суконко. – Минск: РНПЦ ОМР, 2014. – 382 с.

2. Enokida, H. Epigenetics in bladder cancer / H. Enokida, M. Nakagawa // Int. J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 13, N 4. – P. 298–307. https://doi.org/10.1007/s10147-008-0811-1

3. Kopnin, B. P. Targets of Oncogenes and Tumor Suppressors: Key for Understanding Basic Mechanisms of Carcinogenesis / B. P. Kopnin // Biochemistry. – 2000. – Vol. 65, N 1. – P. 2–27.

4. Prognostic significance of epigenetic inactivation of p16, p15, MGMT and DAPK genes in follicular lymphoma / M. Krajnoviс [et al.] // Med. Oncol. – 2013. – Vol. 30, N 1. – P. 441. https://doi.org/10.1007/s12032-012-0441-3

5. Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs / I. Hinrichsen [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, N 1. – P. e84453. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084453

6. Prevalence of aberrant methylation of p14ARF over p16INK4a in some human primary tumors / G. Dominguez [et al.] // Mutat. Res. – 2003. – Vol. 530, N 1–2. – P. 9–17. https://doi.org/10.1016/s0027-5107(03)00133-7

7. Rocco, J. W. p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression / J. W. Rocco, D. Sidransky // Exp. Cell Res. – 2001. – Vol. 264, N 1. – P. 42–55. https://doi.org/10.1006/excr.2000.5149

8. Aberrant promoter methylation of multiple genes in non-small cell lung cancers / S. Zöchbauer-Müller [et al.] // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61, N 1. – P. 249–255.

9. Integrated genetic and epigenetic analysis of bladder cancer reveals an additive diagnostic value of FGFR3 mutations and hypermethylation events / R. R. Serizawa [et al.] // Int. J. Cancer. – 2011. – Vol. 129, N 1. – P. 78–87. https://doi.org/10.1002/ijc.25651

10. Prognostic relevance of methylation markers in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma / M. G. Friedrich [et al.] // Eur. J. Cancer. – 2005. – Vol. 41, N 17. – P. 2769–2778. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2005.07.019

11. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma / Cancer Genome Atlas Research Network // Nature. – 2014. – Vol. 507, N 7492. – P. 315–322. https://doi.org/10.1038/nature12965

12. The relationship between promoter methylation of p16 gene and bladder cancer risk: a meta-analysis / D. Qi [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2015. – Vol. 8, N 11. – P. 20701–20711.

13. Carcinogen exposure and gene promoter hypermethylation in bladder cancer / C. J. Marsit [et al.] // Carcinogenesis. – 2006. – Vol. 27, N 1. – P. 112–116. https://doi.org/10.1093/carcin/bgi172

14. Promoter hypermethylation in tumour suppressor genes shows association with stage, grade and invasiveness of bladder cancer / S. Jarmalaite [et al.] // Oncology. – 2008. – Vol. 75, N 3–4. – P. 145–151. https://doi.org/10.1159/000158665

15. Promoter hypermethylation is associated with tumor location, stage, and subsequent progression in transitional cell carcinoma / J. W. Catto [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23, N 13. – Р. 2903–2910. https://doi.org/10.1200/jco.2005.03.163